MIT, 13/07/2022
Por Anne Trafton
Com partículas que liberam suas doses em momentos diferentes, uma injeção pode fornecer várias doses de vacina.
A maioria das vacinas, do sarampo ao Covid-19, requer uma série de múltiplas injeções antes que o destinatário seja considerado totalmente vacinado. Para tornar isso mais fácil de alcançar, os pesquisadores do MIT desenvolveram micropartículas que podem ser ajustadas para entregar sua dose útil em diferentes momentos, que podem ser usadas para criar vacinas “auto-impulsionadoras”.
Em um novo estudo, os pesquisadores descrevem como essas partículas se degradam ao longo do tempo e como elas podem ser ajustadas para liberar seu conteúdo em diferentes momentos. O estudo também oferece insights sobre como o conteúdo pode ser protegido de perder sua estabilidade enquanto espera para ser produzida.
Usando essas partículas, que se assemelham a pequenos copos de café selados com uma tampa, os pesquisadores poderiam projetar vacinas que precisariam ser administradas apenas uma vez e, em seguida, “auto-impulsionarem” em um ponto específico no futuro. As partículas podem permanecer sob a pele até que a vacina seja liberada e, em seguida, quebrar, assim como suturas reabsorvíveis.
Esse tipo de entrega de vacina pode ser particularmente útil para administrar vacinas infantis em regiões onde as pessoas não têm acesso frequente a cuidados médicos, dizem os pesquisadores.
“Esta é uma plataforma que pode ser amplamente aplicável a todos os tipos de vacinas, incluindo vacinas baseadas em proteínas recombinantes, vacinas baseadas em DNA e até vacinas baseadas em RNA”, diz Ana Jaklenec, pesquisadora do Koch Institute for Integrative Cancer Research do MIT. . “Compreender o processo de como as vacinas são produzidas, que é o que descrevemos neste artigo, nos permitiu trabalhar em formulações que abordam parte da instabilidade que pode ser induzida ao longo do tempo”.
Essa abordagem também pode ser usada para fornecer uma série de outras terapias, incluindo medicamentos contra o câncer, terapia hormonal e medicamentos biológicos, dizem os pesquisadores.
Jaklenec e Robert Langer, professor do Instituto David H. Koch no MIT e membro do Instituto Koch, são os principais autores do novo estudo, que aparece hoje na Science Advances. Morteza Sarmadi, especialista em pesquisa do Koch Institute e recente doutorado do MIT, é o principal autor do artigo.
Liberação escalonada da droga
Os pesquisadores descreveram pela primeira vez sua nova técnica de microfabricação para fazer essas micropartículas ocas em um artigo da Science de 2017. As partículas são feitas de PLGA, um polímero biocompatível que já foi aprovado para uso em dispositivos médicos como implantes, suturas e próteses.
Para criar partículas em forma de taça, os pesquisadores criam matrizes de moldes de silicone que são usados para moldar os copos e tampas de PLGA. Uma vez que o conjunto de copos de polímero foi formado, os pesquisadores empregaram um sistema de distribuição automatizado e personalizado para encher cada copo com um medicamento ou vacina. Depois que os copos são preenchidos, as tampas são alinhadas e abaixadas em cada copo, e o sistema é aquecido levemente até que o copo e a tampa se fundam, selando o medicamento dentro.
Essa técnica, chamada SEAL (StampEd Assembly of Polymer Layers), pode ser usada para produzir partículas de qualquer formato ou tamanho. Em um artigo publicado recentemente na revista Small Methods, o autor principal Ilin Sadeghi, um pós-doutorando do MIT, e outros criaram uma nova versão da técnica que permite a fabricação simplificada e em larga escala das partículas.
No novo estudo da Science Advances, os pesquisadores queriam saber mais sobre como as partículas se degradam ao longo do tempo, o que faz com que as partículas liberem seu conteúdo e se é possível aumentar a estabilidade dos medicamentos ou vacinas transportados dentro das partículas.
“Queríamos entender mecanicamente o que está acontecendo e como essa informação pode ser usada para ajudar a estabilizar medicamentos e vacinas e otimizar sua cinética”, diz Jaklenec.
Seus estudos do mecanismo de liberação revelaram que os polímeros de PLGA que compõem as partículas são gradualmente clivados pela água e, quando um número suficiente desses polímeros se decompõe, a tampa se torna muito porosa. Logo após esses poros aparecerem, a tampa se rompe, derramando o conteúdo.
“Percebemos que a formação repentina de poros antes do ponto de tempo de liberação é a chave que leva a essa liberação pulsátil”, diz Sarmadi. “Não vemos poros por um longo período de tempo e, de repente, vemos um aumento significativo na porosidade do sistema”.
Os pesquisadores então começaram a analisar como uma variedade de parâmetros de design, incluindo o tamanho e a forma das partículas e a composição dos polímeros usados para produzi-las, afetam o tempo de liberação da droga.
Para sua surpresa, os pesquisadores descobriram que o tamanho e a forma das partículas tinham pouco efeito na cinética de liberação da droga. Isso diferencia as partículas da maioria dos outros tipos de partículas de entrega de drogas, cujo tamanho desempenha um papel significativo no tempo de liberação da droga. Em vez disso, as partículas de PLGA liberam sua dose útil em momentos diferentes com base nas diferenças na composição do polímero e nos grupos químicos ligados às extremidades dos polímeros.
“Se você deseja que a partícula seja liberada após seis meses para uma determinada aplicação, usamos o polímero correspondente, ou se queremos que ela seja liberada após dois dias, usamos outro polímero”, diz Sarmadi. “Uma ampla gama de aplicações pode se beneficiar dessa observação.”
Estabilizando a dose
Os pesquisadores também investigaram como as mudanças no pH ambiental afetam as partículas. Quando a água quebra os polímeros de PLGA, os subprodutos incluem ácido lático e ácido glicólico, que tornam o ambiente geral mais ácido. Isso pode danificar as drogas transportadas dentro das partículas, que geralmente são proteínas ou ácidos nucléicos sensíveis ao pH.
Em um estudo em andamento, os pesquisadores agora estão trabalhando em maneiras de neutralizar esse aumento na acidez, que eles esperam melhorar a estabilidade da dose útil transportada dentro das partículas.
Para ajudar no projeto futuro de partículas, os pesquisadores também desenvolveram um modelo computacional que pode levar em consideração muitos parâmetros de projeto diferentes e prever como uma partícula específica se degradará no corpo. Esse tipo de modelo pode ser usado para orientar o desenvolvimento do tipo de partículas de PLGA que os pesquisadores focaram neste estudo, ou outros tipos de partículas ou dispositivos médicos microfabricados ou impressos em 3D.
A equipe de pesquisa já usou essa estratégia para projetar uma vacina autoimpulsionadora contra a poliomielite, que agora está sendo testada em animais. Normalmente, a vacina contra a poliomielite deve ser administrada como uma série de duas a quatro injeções separadas.
“Acreditamos que essas partículas de núcleo têm o potencial de criar uma vacina segura, de injeção única e auto-reforçada, na qual um coquetel de partículas com diferentes tempos de liberação pode ser criado alterando a composição. Essa abordagem de injeção única tem o potencial de não apenas melhorar a adesão do paciente, mas também aumentar as respostas imunes celulares e humorais à vacina”, diz Langer.
Este tipo de entrega de drogas também pode ser útil para o tratamento de doenças como o câncer. Em um estudo da Science Translational Medicine de 2020 , os pesquisadores publicaram um artigo no qual mostraram que poderiam fornecer medicamentos que estimulam a via STING, que promove respostas imunes no ambiente ao redor de um tumor, em vários modelos de câncer em camundongos. Após serem injetadas em tumores, as partículas liberaram várias doses da droga ao longo de vários meses, o que inibiu o crescimento do tumor e reduziu a metástase nos animais tratados.
A pesquisa foi financiada pela Fundação Bill e Melinda Gates.
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