TBMJ, 27/10/2022
Por Maryanne Demasi
A FDA tem sido criticada por levar mais de um ano para acompanhar um potencial aumento de eventos adversos graves em idosos que recebem a vacina covid-19 da Pfizer, relata Maryanne Demasi
Em julho de 2021, a Food and Drug Administration (FDA) dos EUA divulgou discretamente descobertas de um aumento potencial em quatro tipos de eventos adversos graves em idosos que haviam recebido a vacina contra o covid-19 da Pfizer: infarto agudo do miocárdio, coagulação intravascular disseminada, trombocitopenia imune e embolia pulmonar. Poucos detalhes foram fornecidos, como a magnitude do risco potencial aumentado, e nenhum comunicado de imprensa ou outro alerta foi enviado aos médicos ou ao público. A FDA prometeu que “compartilharia mais atualizações e informações com o público assim que estiverem disponíveis”.
Dezoito dias depois, o FDA publicou um documento de planejamento do estudo (ou protocolo) delineando um estudo epidemiológico de acompanhamento destinado a investigar o assunto mais detalhadamente. Esse documento técnico recôndito divulgou as estimativas de razão de risco relativo não ajustada originalmente encontradas para os quatro eventos adversos graves, que variaram de 42% a 91% de aumento do risco. (Nem aumentos de risco absoluto nem intervalos de confiança foram fornecidos.) Mais de um ano depois, no entanto, o status e os resultados do estudo de acompanhamento são desconhecidos. A agência não publicou um comunicado à imprensa, nem notificou os médicos, nem publicou as descobertas por pré-impressão ou literatura científica, nem atualizou o rótulo do produto (de eventos adversos) da vacina.
O BMJ também descobriu que o FDA não alertou publicamente sobre sinais semelhantes detectados em um estudo de coorte observacional separado que conduziu da terceira dose (primeira dose de reforço) em idosos; nem a agência reconheceu publicamente outros estudos observacionais publicados ou reanálises de ensaios clínicos relatando resultados compatíveis. Especialistas conversaram com o BMJ sobre suas preocupações com os dados e pediram à FDA que notifique o público imediatamente.
“Ocultar essa informação da comunidade científica e impedir que nós mesmos a analisemos, é uma irresponsabilidade. Presume-se que essas organizações são perfeitas e não podem se beneficiar de um escrutínio independente”, diz Joseph Fraiman, médico de emergência em Nova Orleans, que recentemente realizou uma reanálise de eventos adversos graves nos ensaios randomizados da Pfizer e da Moderna.
Desenterrando dados de segurança
As descobertas da FDA em julho de 2021 vieram de um sistema de “vigilância quase em tempo real” chamado Análise de Ciclo Rápido (RCA) que a agência possui para monitorar uma lista de 14 eventos adversos de interesse especial. O estudo RCA não é capaz de estabelecer uma relação causal, mas destina-se a detectar rapidamente potenciais sinais de segurança. A agência disse que as associações não foram identificadas para as outras duas vacinas contra a covid-19 autorizadas nos EUA feitas pela Moderna e Janssen (Johnson & Johnson). O protocolo do estudo de acompanhamento de julho de 2021 afirma que há um “manuscrito em preparação” para o estudo RCA original, mas até o momento nada foi publicado para nenhum dos estudos.
“O fato de a FDA ter encontrado esses quatro sinais de segurança significa que eles deveriam ter acompanhado os resultados e não entendo por que não tivemos mais informações desde então. Já faz mais de um ano”, diz Tracy Høeg, epidemiologista e médica que atualmente conduz pesquisas de vacinas contra a covid-19 no Departamento de Saúde da Flórida e no Departamento de Saúde e Serviços Humanos do Condado de Marin, na Califórnia.
Em 2022, detalhes sobre os resultados de um (terceiro) estudo de segurança separado foram divulgados dentro de outro protocolo de estudo para avaliar reforços. Enterrado dentro desse protocolo, o FDA declarou: “Em um estudo de coorte da segurança da terceira dose na população do Medicare, onde controles históricos foram usados, detectamos um risco estatisticamente significativo de trombocitopenia imune (taxa de incidência de 1,66, intervalo de confiança de 1,17 a 2,29) e infarto agudo do miocárdio (IRR 1,15, IC 1,02 a 1,29) entre pessoas com diagnóstico prévio de covid-19, bem como um risco aumentado de paralisia de Bell (IRR 1,11, IC 1,03 a 1,19) e embolia pulmonar (IRR 1,05, IC 1,0001 a 1,100) no geral."
Novamente, a FDA não fez nenhuma declaração pública sobre esses resultados. “É preocupante que eles não tenham divulgado nenhum desses dados. Se o FDA está declarando publicamente que está coletando, então eles deveriam estar relatando publicamente. Eles não deveriam enterrar os resultados em protocolos como fizeram. É sorrateiro”, disse Fraiman.
“Os protocolos dizem que estão analisando mais esses dados, mas eu gostaria de saber os resultados agora, já faz muito tempo. Eles precisam ver isso de uma perspectiva de saúde pública, eles precisam considerar o direito de uma pessoa ao consentimento informado. Como médicos, recomendamos terapias médicas e precisamos explicar todos os riscos e benefícios ao paciente. Isso não está acontecendo”, acrescenta Fraiman.
Dick Bijl, médico epidemiologista da Holanda, diz: “A FDA conseguiu determinar a eficácia das vacinas em um curto período de tempo, mas não analisou os dados de farmacovigilância com a mesma rapidez. Se eles encontraram sinais em julho de 2021, deveriam ter sido analisados e publicados dentro de meses.”
Como presidente da Sociedade Internacional de Boletins de Medicamentos, Bijl faz campanha há anos para que os dados de segurança de medicamentos sejam comunicados aos médicos em tempo hábil. Ele credita sua organização por levar a Organização Mundial da Saúde a começar a publicar atualizações regulares sobre os sinais de segurança dos medicamentos. Esses são possíveis problemas de segurança que circulavam apenas em centros de farmacovigilância e foram incorporados no Boletim Farmacêutico da OMS desde 2012, para que todos os médicos possam tomar conhecimento deles.
“A FDA deveria ter informado os médicos sobre quaisquer sinais iniciais de segurança das vacinas”, diz Bijl. “A maioria dos médicos não é treinada nem focada em reconhecer os efeitos colaterais, especialmente porque as vacinas são geralmente consideradas bastante seguras. É importante que os médicos sejam informados sobre o que procurar.”
Outros estudos
Outros grupos de pesquisa, incluindo o de Fraiman, produziram resultados compatíveis com os dados de vigilância da FDA. Um estudo observacional de três países nórdicos – Dinamarca, Finlândia e Noruega – encontrou aumentos estatisticamente significativos nos desfechos tromboembólicos e trombocitopênicos após as vacinas de mRNA da Pfizer e da Moderna. 5
“Os países nórdicos têm sistemas de saúde nacionalizados muito bons, então eles têm bons registros médicos desses eventos”, disse Høeg, que não esteve envolvido no estudo. “O que me chamou a atenção com as vacinas de mRNA foram as taxas de risco de hemorragia intracraniana para a (da) Pfizer e para a (da) Moderna. Foi 2,2 para Moderna, e é estatisticamente significativo. Ouvi dizer que as pessoas viram clinicamente, mas uma análise robusta como essa é muito mais convincente do que uma anedota”.
Christine Stabell Benn, vacinologista e professora de saúde global da Universidade do Sul da Dinamarca, destaca dois estudos que analisaram os dados dos ensaios controlados randomizados de fase de vacinas contra a covid-19 – um de Fraiman e colegas e outro de pré-impressão pelo seu próprio grupo de pesquisa. “O sinal de segurança parece estar se reunindo em torno de eventos cardiovasculares e vasculares cerebrais, coisas a ver com a circulação e nossos órgãos maiores, e esses são os mesmos sinais que parecem estar surgindo nos dados de vigilância da FDA também”, diz Stabell Benn.
De acordo com Stabell Benn, o problema subjacente em documentar eventos adversos é que as vacinas covid-19 “não foram testadas adequadamente”. Ela diz: “Os ensaios de fase 3 ofereceram vacinas aos grupos de controle apenas alguns meses após a randomização, por isso não permite a avaliação dos eventos adversos de longo prazo – mas é a melhor evidência que temos até agora, já que em nenhuma fase foram realizados ensaios. Agora, em grande parte, temos que confiar em dados e estudos de pior qualidade”.
Adicionando à dificuldade está o tipo de eventos adversos que estão sendo documentados. “Infarto do miocárdio e trombose são eventos que ocorrem com frequência em idosos e, portanto, os médicos são menos propensos a relatá-los como potencialmente ligados à vacina, ao contrário da trombocitopenia trombótica imune induzida por vacina, que é tão dramática e rara e também afetou grupos etários mais jovens, por isso é foi mais fácil de pegar”, diz Stabell Benn.
Divulgar ou não divulgar?
Tom Frieden, ex-diretor do Centro de Controle e Prevenção de Doenças (CDC) dos EUA, diz que é um desafio para as agências de saúde pública equilibrar a divulgação de informações controversas. “Existe uma preocupação válida de que relatos de eventos adversos sejam interpretados erroneamente como causais quando não são causais para o tratamento ou vacina administrada, e outra preocupação é que, se você não apresentar as informações, poderá ser visto como escondendo algo, o que também é problemático. Então, essa não é uma área fácil”, diz Frieden.
Ele acredita que a FDA e o CDC fizeram um bom trabalho ao comunicar publicamente os sinais de segurança das vacinas contra a covid-19, apontando para a decisão de pausar a vacina Johnson & Johnson após seis casos relatados de trombose do seio venoso cerebral. 7 “Essa foi exatamente a decisão certa na época, foi meio que 'pare, olhe e ouça', e então chegue a uma conclusão. Francamente, foi um julgamento a reintrodução da vacina Johnson & Johnson. Eu acho que eles foram compartilhados prontamente. Eles foram compartilhados abertamente. Não vejo muito o que criticar na forma como eles foram compartilhados. A realidade é que é uma coisa muito difícil de fazer – compartilhar bem as informações, de uma maneira que leve as pessoas a tirar as conclusões certas.”
No início deste ano, o CDC admitiu reter dados deliberadamente críticos sobre reforços e internações hospitalares. Kristen Nordlund, porta-voz do CDC, disse ao New York Times que a agência demorou a divulgar dados ao público sobre infecções revolucionárias “porque elas podem ser mal interpretadas como vacinas ineficazes”.
Além disso, a diretora do CDC, Rochelle Walensky, reconheceu que a agência não havia realizado uma análise de desproporcionalidade que a agência havia indicado que realizaria em 2021 para analisar relatórios espontâneos de eventos adversos. Quando perguntado sobre seus pensamentos sobre a admissão de Walensky, Frieden disse: “Não sei qual é a realidade. Não posso comentar.”
Cody Meissner, pediatra e membro do Comitê Consultivo de Vacinas e Produtos Biológicos Relacionados da FDA, disse que não achava que a FDA estava "deliberadamente" retendo dados do público, mas concorda que o compartilhamento de dados é fundamental para estabelecer confiança. “Concordo plenamente que a transparência é fundamental e que todos devem conhecer todas as informações disponíveis. Uma das grandes tragédias dessa pandemia provavelmente será a perda de confiança nas autoridades de saúde pública. Um dos grandes problemas foi a supressão de vozes contrárias a várias recomendações e isso vai causar danos extraordinários”, diz Meissner. “Todo mundo está ciente de que haverá efeitos colaterais de qualquer vacina e, com o passar do tempo, descobriremos cada vez mais sobre esses efeitos colaterais."
A reanálise do ensaio clínico da Pfizer e da Moderna por Fraiman e colegas indicou que as vacinas de mRNA estavam associadas a um evento adverso grave adicional para cada 800 pessoas vacinadas, muito mais do que 1-2 para cada milhão relatado para vacinas em geral. 10 Fraiman diz que ele e seus colegas pediram à FDA para alertar o público com base em sua reanálise e replicar seu estudo, mas isso não aconteceu.
“Parece-me que os médicos têm uma tolerância muito maior aos efeitos colaterais da vacina contra a covid, porque há essa sensação de que, se você não tomar a vacina, morre. Obviamente, essa é a maneira completamente errada de pensar sobre isso”, diz Stabell Benn.
“Não queremos criar muita ansiedade desnecessária e não podemos dizer que agora há provas de que as vacinas causam esses eventos porque os dados são de baixa qualidade, mas podemos dizer que há um sinal de perigo, e os médicos a profissão precisa ser alertada para isso”, completa.
O BMJ soube que a revisão dos registros médicos e as análises estatísticas da FDA foram concluídas recentemente, e os resultados gerais do estudo estão atualmente sob revisão interna. “As descobertas até o momento do estudo epidemiológico totalmente ajustado sobre as vacinações primárias não fornecem um forte apoio para uma associação entre a vacina e qualquer um dos quatro resultados descritos na publicação no site da FDA. Análises adicionais, incluindo avaliação de doses de reforço, ainda estão sendo conduzidas. A liberação dos resultados do estudo é esperada para o final deste outono”, disse a FDA.
Nota: pormenores e artigos de jornal estão dentro da matéria original com links. Clique no link abaixo para acessá-los em "fonte".
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