MTTR, 19/01/2023
Por Jessica Hamzelou
No ano passado, a Verve Therapeutics iniciou o primeiro teste em humanos de um tratamento CRISPR que poderia beneficiar a maioria das pessoas – um sinal de que a edição de genes pode estar pronta para se tornar popular.
Já sabemos o básico de uma vida saudável. Uma dieta balanceada, exercícios regulares e redução do estresse podem nos ajudar a evitar doenças cardíacas – a maior causa de morte no mundo. Mas e se você também pudesse tomar uma vacina? E não uma vacina típica – uma injeção que alteraria seu DNA para fornecer proteção vitalícia?
Essa visão não está longe, dizem os pesquisadores. Avanços na edição de genes e, em particular, na tecnologia CRISPR, podem em breve tornar isso possível. Nos primeiros dias, CRISPR foi usado para simplesmente fazer cortes no DNA. Hoje, está sendo testado como uma forma de mudar o código genético existente, mesmo inserindo novos pedaços de DNA ou possivelmente genes inteiros no genoma de alguém.
Essas novas técnicas significam que o CRISPR pode potencialmente ajudar a tratar muito mais condições – nem todas genéticas. Em julho de 2022, por exemplo, a Verve Therapeutics lançou um teste de uma terapia baseada em CRISPR que altera o código genético para reduzir permanentemente os níveis de colesterol.
O primeiro destinatário – um voluntário na Nova Zelândia – tem um risco herdado de colesterol alto e já tem uma doença cardíaca. Mas Kiran Musunuru, cofundador e consultor científico sênior da Verve, acredita que a abordagem pode ajudar quase qualquer pessoa.
O tratamento funciona desativando permanentemente um gene que codifica uma proteína chamada PCSK9, que parece desempenhar um papel na manutenção dos níveis de colesterol no sangue.
“Mesmo se você começar com um nível de colesterol normal e desligar o PCSK9 e reduzir ainda mais os níveis de colesterol, isso reduz o risco de ter um ataque cardíaco”, diz Musunuru. “É uma estratégia geral que funcionaria para qualquer pessoa na população.”
A evolução do CRISPR
Enquanto inovações mais recentes ainda estão sendo exploradas em laboratórios e animais de pesquisa, os tratamentos CRISPR já entraram em testes em humanos. É uma conquista impressionante quando você considera que a tecnologia foi usada pela primeira vez para editar os genomas das células há cerca de 10 anos. “Foi uma jornada bastante rápida até a clínica”, diz Alexis Komor, da Universidade da Califórnia, em San Diego, que desenvolveu algumas dessas novas formas de edição de genes CRISPR.
Os tratamentos de edição de genes funcionam alterando diretamente o DNA em um genoma. A primeira geração da tecnologia CRISPR essencialmente faz cortes no DNA. As células reparam esses cortes, e esse processo geralmente impede que uma mutação genética prejudicial tenha efeito.
Formas mais recentes de CRISPR funcionam de maneiras ligeiramente diferentes. Pegue a edição básica, que alguns descrevem como “CRISPR 2.0”. Esta técnica tem como alvo os blocos de construção do DNA, que são chamados de bases.
Existem quatro bases de DNA: A, T, C e G. Em vez de cortar o DNA, a maquinaria CRISPR 2.0 pode converter uma letra base em outra. A edição básica pode trocar um C por um T, ou um A por um G. “Não está mais agindo como uma tesoura, mas mais como um lápis e borracha”, diz Musunuru.
Em teoria, a edição de base deve ser mais segura do que a forma original de edição do gene CRISPR. Como o DNA não está sendo cortado, há menos chances de que você extirpe acidentalmente um gene importante ou de que o DNA volte a se unir da maneira errada.
O tratamento de redução do colesterol da Verve usa edição de base, assim como várias outras terapias experimentais. Uma empresa chamada Beam Therapeutics, por exemplo, está usando a abordagem para criar tratamentos potenciais para a doença falciforme e outros distúrbios.
E depois há a edição principal, ou “CRISPR 3.0”. Essa técnica permite aos cientistas substituir pedaços de DNA ou inserir novos pedaços de código genético. Ele existe há apenas alguns anos e ainda está sendo explorado em animais de laboratório. Mas seu potencial é enorme.
Isso ocorre porque a edição principal expande muito as opções. O “CRISPR 1.0” e a edição de base são um tanto limitados – você só pode usá-los em situações em que cortar o DNA ou alterar uma única letra seria útil. A edição primária pode permitir que os cientistas insiram genes inteiramente novos no genoma de uma pessoa.
Isso abriria muitos outros distúrbios genéticos como alvos potenciais. Se você deseja corrigir uma mutação específica que está além do alcance da edição básica, “a edição principal é sua única opção”, diz Musunuru.
Se funcionar, pode ser revolucionário. Cem pessoas com um distúrbio podem ter todos os tipos de influências genéticas que os tornam vulneráveis a ele. Mas a inserção de um gene corretivo poderia curar todos eles, diz Musunuru. “Se você puder colocar uma nova cópia de trabalho do gene, pode não importar qual mutação você tem”, diz ele. “Você está colocando uma cópia de trabalho, e isso é bom o suficiente.”
Juntas, essas novas formas de CRISPR podem ampliar drasticamente o escopo dos tratamentos de edição genética, tornando-os potencialmente disponíveis para muito mais pessoas e para uma gama muito mais ampla de distúrbios. As doenças-alvo nem precisam ser causadas por mutações genéticas. Na verdade, mesmo algumas das abordagens CRISPR mais antigas podem ser usadas para atingir doenças que não são necessariamente o resultado de um gene desonesto. O tratamento da Verve para reduzir permanentemente o colesterol é um primeiro exemplo de um tratamento CRISPR que pode beneficiar a maioria dos adultos, de acordo com Musnuru.
Vacinas genéticas
A abordagem de Verve envolve a troca de uma letra base no gene que codifica a proteína PCSK9. Isso desativa o gene, fazendo com que muito menos proteína seja produzida. Como a proteína PCSK9 desempenha um papel importante na manutenção dos níveis de colesterol LDL – o tipo associado a artérias obstruídas – os níveis de colesterol também caem.
Em experimentos, quando camundongos e macacos receberam o tratamento, seus níveis de colesterol no sangue caíram cerca de 60 a 70% em poucos dias, diz Musunuru. “E uma vez que está baixo, permanece baixo”, acrescenta. A empresa espera que seu primeiro ensaio clínico em humanos seja executado em alguns anos. Se o teste for bem-sucedido, a empresa continuará com testes maiores. O tratamento terá que ser aprovado pela Food and Drug Administration dos EUA antes de poder ser prescrito por médicos nos EUA. “Vai demorar um pouco até que qualquer [tratamento CRISPR] seja realmente aprovado para uso”, diz Musunuru.
Mas no futuro, diz ele, poderemos usar a mesma abordagem para proteger as pessoas de pressão alta e diabetes.
Komor, da UC San Diego, diz que um tratamento baseado em CRISPR para prevenir a doença de Alzheimer também pode ser desejável. Mas ela adverte que editar os genomas de pessoas saudáveis é eticamente ambíguo e pode ser uma aposta desnecessária para pessoas que estão bem. “Se eu tivesse a oportunidade de editar as células do meu fígado para reduzir potencialmente o colesterol no futuro, provavelmente diria não”, diz ela. “Quero manter meu genoma como está, a menos que haja algum problema.”
Qualquer novo tratamento deve ser pelo menos tão seguro quanto o que já está disponível, diz Tania Bubela, que estuda as implicações legais e éticas das novas tecnologias na Simon Fraser University em Burnaby, British Columbia. Muitas drogas têm efeitos colaterais. “A diferença é que com um medicamento você pode... mudar a medicação da pessoa”, diz Bubela. “Com uma terapia genética, não consigo ver como você faria isso.”
O preço, bem como a segurança, de qualquer tratamento de edição genética determinará se ele pode realmente ajudar as massas, diz Bubela: “Acho difícil acreditar que uma terapia baseada em genes como o CRISPR será mais segura ou mais custo-efetivo do que uma pílula de colesterol muito simples.” Mas ela aceita que esses tratamentos possam se tornar mais baratos e que a abordagem “one-shot” possa atrair alguns.
Há uma boa razão para os primeiros testes do CRISPR terem se concentrado em pessoas com doenças raras que têm poucas opções, diz Komor: “Essas são as pessoas mais necessitadas”. Embora ampliar as aplicações do CRISPR seja empolgante, ela diz, “temos uma obrigação ética de ajudar essas pessoas antes de ajudarmos as massas em geral”.
Artigos recomendados: Genoma e População
Fonte:https://www.technologyreview.com/2023/01/19/1067074/next-for-crispr/
Nenhum comentário:
Postar um comentário