SCTD, 23/08/2023
Nova sequência revela fatores genômicos na fertilidade, incluindo produção de esperma.
Uma equipe de pesquisa internacional gerou a primeira sequência verdadeiramente completa de um cromossomo Y humano, o último cromossomo humano a ser totalmente sequenciado. A nova sequência, que preenche lacunas em mais de 50% do comprimento do cromossomo Y, revela importantes características genômicas com implicações para a fertilidade, como fatores na produção de esperma. O estudo, liderado pelo Consórcio Telomere-to-Telomere (T2T), uma equipe de pesquisadores financiada pelo National Human Genome Research Institute (NHGRI), parte dos National Institutes of Health, será publicado hoje (23 de agosto) na revista Nature.
Os papéis complexos do cromossomo Y
O cromossomo Y, juntamente com o cromossomo X, é frequentemente discutido por seu papel no desenvolvimento sexual. Embora esses cromossomos desempenhem um papel central, os fatores envolvidos no desenvolvimento sexual humano estão espalhados pelo genoma e são muito complexos, dando origem ao conjunto de características sexuais humanas encontradas entre homens, mulheres e indivíduos intersexuais. Essas categorias não são equivalentes ao gênero, que é uma categoria social. Além disso, trabalhos recentes demonstram que os genes no cromossomo Y contribuem para outros aspectos da biologia humana, como o risco e a gravidade do câncer.
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| O cromossomo Y é o último dos 24 cromossomos humanos a ser completamente sequenciado |
Desafios no Sequenciamento do Cromossomo Y
Quando os pesquisadores completaram a primeira sequência do genoma humano, há 20 anos, lacunas foram deixadas nas sequências de todos os 24 cromossomos. No entanto, ao contrário das pequenas lacunas espalhadas pelo resto da sequência do genoma - lacunas que o Consórcio T2T preencheu no ano passado - mais da metade da sequência do cromossomo Y permaneceu um mistério.
Todos os cromossomos têm algumas regiões repetitivas, mas o cromossomo Y é extraordinariamente repetitivo, tornando sua sequência particularmente difícil de completar. Montar dados de sequenciamento é como tentar ler um livro longo cortado em tiras. Se todas as linhas do livro forem únicas, é mais fácil determinar a ordem em que as linhas entram. No entanto, se a mesma frase é repetida milhares ou milhões de vezes, a ordem original das tiras é muito menos clara. Enquanto todos os cromossomos humanos contêm repetições, cerca de 30 milhões de letras do cromossomo Y são sequências repetitivas. É como se as mesmas poucas frases fossem repetidas pela metade do comprimento do livro.
Técnicas inovadoras levam ao sucesso
Para lidar com as partes mais repetitivas do genoma humano, o Consórcio T2T aplicou novas tecnologias de sequenciamento de DNA e métodos de montagem de sequências, bem como o conhecimento adquirido ao gerar as primeiras sequências sem lacunas para os outros 23 cromossomos humanos.
"A maior surpresa foi a organização das repetições", disse Adam Phillippy, Ph.D., pesquisador sênior do NHGRI e líder do consórcio. "Não sabíamos exatamente o que compunha a sequência perdida. Poderia ter sido muito caótico, mas em vez disso, quase metade do cromossomo é feito de blocos alternados de duas sequências repetitivas específicas conhecidas como DNA satélite. Faz um padrão bonito, parecido com uma colcha."
Relevância Médica e Pesquisas Futuras
A sequência completa do cromossomo Y também revela características importantes de regiões clinicamente relevantes. Uma dessas seções do cromossomo Y é chamada de região do fator azoospermia, um trecho de DNA que contém vários genes conhecidos por estarem envolvidos na produção de espermatozoides. Com a sequência recém-concluída, os pesquisadores estudaram a estrutura de um conjunto de repetições invertidas ou "palíndromos" na região do fator azoospermia.
"Essa estrutura é muito importante porque ocasionalmente esses palíndromos podem criar laços de DNA", disse Arang Rhie, Ph.D., cientista da equipe do NHGRI e primeiro autor da publicação da Nature. "Às vezes, esses laços são cortados acidentalmente e criam deleções no genoma."
Deleções na região do fator azoospermia são conhecidas por interromper a produção de espermatozoides e, portanto, esses palíndromos podem influenciar a fertilidade. Com uma sequência completa do cromossomo Y, os pesquisadores agora podem analisar com mais precisão essas deleções e seus efeitos na produção de espermatozoides.
Outras regiões com potencial relevância médica contêm genes que se repetem. A maioria dos genes no genoma humano tem duas cópias, uma herdada de cada pai. No entanto, alguns genes têm muitas cópias que se repetem ao longo de um trecho do DNA, às vezes referido como uma "matriz genética".
Os pesquisadores se concentraram no TSPY, outro gene que se acredita estar envolvido na produção de espermatozoides. As cópias do TSPY estão organizadas na segunda maior matriz gênica do genoma humano. Como outras regiões repetitivas, genes repetitivos são difíceis de analisar, portanto, embora o TSPY fosse conhecido por existir como muitas cópias repetitivas, a sequência de DNA específica e a organização dessa matriz eram anteriormente desconhecidas. Ao analisar essa região, os pesquisadores descobriram que diferentes indivíduos continham entre 10 e 40 cópias do TSPY.
"Quando você encontra variações que você não viu antes, a esperança é sempre que essas variantes genômicas sejam importantes para entender a saúde humana", disse Phillippy. "Variantes genômicas clinicamente relevantes podem nos ajudar a projetar melhores diagnósticos no futuro."
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