Perda do cromossomo Y em homens permite que o câncer cresça

CS, 21/06/2023 

Por Cristina Elston 

Investigadores de câncer do Cedars-Sinai esclarecem como esse processo permite que os tumores da bexiga escapem do sistema imunológico, mas também os torna vulneráveis ​​a um tratamento comum

À medida que os homens envelhecem, algumas de suas células perdem exatamente o que os torna homens biológicos - o cromossomo Y - e essa perda dificulta a capacidade do corpo de combater o câncer, de acordo com uma nova pesquisa do Cedars-Sinai Cancer.

O estudo, publicado hoje na principal revista científica Nature, descobriu que a perda do cromossomo Y ajuda as células cancerígenas a escapar do sistema imunológico do corpo. Esse impacto comum do processo de envelhecimento nos homens resulta em câncer de bexiga agressivo, mas de alguma forma também torna a doença mais vulnerável - e responsiva - a um tratamento padrão chamado inibidores do ponto de controle imunológico.

Com base em suas pesquisas, os pesquisadores estão desenvolvendo um teste para a perda do cromossomo Y em tumores, com o objetivo de ajudar os médicos a adaptar o tratamento com inibidores de checkpoint imunológico para pacientes do sexo masculino com câncer de bexiga.

“Pela primeira vez, este estudo faz uma conexão que nunca foi feita antes entre a perda do cromossomo Y e a resposta do sistema imunológico ao câncer”, disse Dan Theodorescu, MD, PhD, diretor do Cedars-Sinai Cancer, o PHASE ONE Distinguished Presidente e autor correspondente da publicação, que iniciou a pesquisa. “Descobrimos que a perda do cromossomo Y permite que as células do câncer de bexiga iludam o sistema imunológico e cresçam de forma muito agressiva”.

Dan Theodorescu

Os principais colaboradores do estudo também incluíram Johanna Schafer, uma pós-doutoranda, e Zihai Li, MD, PhD, oncologista e imunologista, ambos no Comprehensive Cancer Center-James Cancer Hospital da Ohio State University e no Solove Research Institute.

Nos humanos, cada célula normalmente tem um par de cromossomos sexuais; os homens têm um cromossomo X e um Y, enquanto as mulheres têm dois cromossomos X. Nos homens, a perda do cromossomo Y foi observada em vários tipos de câncer, incluindo 10% a 40% dos cânceres de bexiga. A perda do cromossomo Y também tem sido associada a doenças cardíacas e ao mal de Alzheimer.

O cromossomo Y contém os projetos de certos genes. Com base na forma como esses genes são expressos em células normais no revestimento da bexiga, os pesquisadores desenvolveram um sistema de pontuação para medir a perda do cromossomo Y em cânceres.  

Os investigadores então revisaram os dados de dois grupos de homens. Um grupo teve câncer de bexiga invasivo muscular e teve suas bexigas removidas, mas não foi tratado com um inibidor de checkpoint imunológico. O outro grupo participou de um ensaio clínico e foi tratado com um inibidor de checkpoint imunológico. Eles descobriram que os pacientes com perda do cromossomo Y tinham pior prognóstico no primeiro grupo e taxas de sobrevida global muito melhores no último.

Para determinar por que isso acontece, os pesquisadores compararam as taxas de crescimento de células de câncer de bexiga de camundongos de laboratório.

Os pesquisadores cultivaram células cancerígenas em um prato onde as células não foram expostas a células imunes. Os pesquisadores também cultivaram as células doentes em camundongos que não tinham um tipo de célula imune chamada células T. Em ambos os casos, os tumores com e sem o cromossomo Y cresceram na mesma proporção.

Em camundongos com sistema imunológico intacto, os tumores sem o cromossomo Y cresceram em um ritmo muito mais rápido do que os tumores com o cromossomo Y intacto.

“O fato de vermos apenas uma diferença na taxa de crescimento quando o sistema imunológico está em ação é a chave para o efeito de 'perda de Y' no câncer de bexiga”, disse Theodorescu. “Esses resultados implicam que, quando as células perdem o cromossomo Y, elas esgotam as células T. E sem células T para combater o câncer, o tumor cresce agressivamente”.

Com base em seus resultados derivados de pacientes humanos e ratos de laboratório, Theodorescu e sua equipe também concluíram que os tumores sem o cromossomo Y, embora mais agressivos, também eram mais vulneráveis ​​e responsivos aos inibidores do ponto de controle imunológico. Esta terapia, um dos dois principais tratamentos de câncer de bexiga disponíveis para os pacientes hoje, reverte a exaustão das células T e permite que o sistema imunológico do corpo combata o câncer.

"Felizmente, esse câncer agressivo tem um calcanhar de Aquiles, pois é mais sensível do que os cânceres com cromossomo Y intacto ao sistema imunológico, inibidores de checkpoint”, disse Hany Abdel-Hafiz, PhD, professor associado do Cedars-Sinai Cancer e co-autor do estudo com Schafer e Xingyu Chen, bioinformático de pesquisa do Cedars-Sinai.

Hany Abdel-Hafiz

Dados preliminares ainda não publicados mostram que a perda do cromossomo Y também torna o câncer de próstata mais agressivo, disse Theodorescu.

“Nossos investigadores postulam que a perda do cromossomo Y é uma estratégia adaptativa que as células tumorais desenvolveram para fugir do sistema imunológico, e sobreviver em múltiplos órgãos”, disse Shlomo Melmed, MB, ChB, vice-presidente executivo de Assuntos Acadêmicos e reitor do Departamento de Medicina Faculdade do Cedars-Sinai. “Este avanço empolgante aumenta nossa compreensão básica da biologia do câncer e pode ter implicações de longo alcance para o futuro do tratamento do câncer”.

Mais trabalhos são necessários para ajudar os investigadores a entender a conexão genética entre a perda do cromossomo Y e a exaustão das células T.

“Se pudéssemos entender essa mecânica, poderíamos evitar a exaustão das células T”, disse Theodorescu. “A exaustão das células T pode ser parcialmente revertida com inibidores de checkpoint, mas se pudermos impedir que isso aconteça em primeiro lugar, há muito potencial para melhorar os resultados para os pacientes”.

Embora as mulheres não tenham um cromossomo Y, Theodorescu disse que essas descobertas também podem ter implicações para elas. O cromossomo Y contém um conjunto de genes relacionados, chamados genes parálogos, no cromossomo X, e estes podem desempenhar um papel tanto em mulheres quanto em homens. Pesquisas adicionais são necessárias para determinar qual pode ser esse papel.

“A consciência da importância da perda do cromossomo Y estimulará discussões sobre a importância de considerar o sexo como uma variável em todas as pesquisas científicas, e em biologia humana”, disse Theodorescu. “O novo conhecimento fundamental que fornecemos aqui pode explicar por que certos tipos de câncer são piores em homens ou mulheres e qual a melhor forma de tratá-los. Também ilustra que o cromossomo Y faz mais do que determinar o sexo biológico humano”.

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Fonte:https://www.cedars-sinai.org/newsroom/loss-of-y-chromosome-in-men-enables-cancer-to-grow/