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30 de mai. de 2024

A Big Pharma intensifica a corrida por medicamentos descobertos por IA




SWI, 30/05/2024 



Por Jessica Davis 



Gigantes farmacêuticas, incluindo as empresas suíças Roche e Novartis, estão apostando fortemente na inteligência artificial para descobrir novos medicamentos para tratar uma variedade de doenças. No entanto, há um longo caminho pela frente para levar esses medicamentos aos pacientes.

A descoberta do candidato a medicamento EA-2353 por Matthias Steger para a retinite pigmentosa – uma rara doença degenerativa dos olhos – começou de maneira muito rudimentar: com um caderno e um lápis.

Por quase uma década, Steger, um químico medicinal treinado, anotou estruturas químicas que os pesquisadores descobriram ter impacto em células progenitoras-tronco – aquelas que podem se regenerar em tecidos danificados. Mas para chegar a um candidato a medicamento, Steger, que passou 10 anos na descoberta de medicamentos e em outras funções na Roche antes de se tornar empreendedor, precisava encontrar o padrão nas estruturas químicas. Isso levaria anos e muito dinheiro testando em um laboratório, e mesmo assim, muito seria deixado ao acaso.

Descobrir uma nova molécula é como encontrar uma agulha no palheiro”, disse Steger ao SWI swissinfo.ch. “Mesmo para um químico treinado, há um grau significativo de adivinhação.” Leva em média uma década e cerca de 2,5 bilhões de dólares (2,3 bilhões de francos suíços) para trazer um novo medicamento ao mercado.

Na esperança de acelerar o processo, ele enviou as estruturas químicas para Gisbert Schneider, um ex-colega da Roche que agora ensina design de medicamentos assistido por computador no Instituto Federal de Tecnologia da Suíça ETH Zurique. Schneider usou seus modelos de IA para identificar moléculas que tinham a atividade biológica desejada com base nos padrões nas estruturas químicas. Steger e seus colegas testaram e sintetizaram as moléculas por vários anos para gerar dois candidatos a medicamentos. Um deles é o EA-2353, agora em ensaios clínicos de fase inicial.

Não tenho certeza se teríamos conseguido encontrar o candidato a medicamento sem a IA”, disse Steger, que com Schneider fundou a startup Endogena em 2016, com escritórios em Zurique e São Francisco, para desenvolver ainda mais os dois candidatos a medicamentos. “Algoritmos podem ver padrões que não são visíveis ao olho humano.”

O potencial da IA para descobrir novos candidatos a medicamentos, em uma fração do tempo e custo dos métodos tradicionais, alimentou um boom de investimentos em IA. Na última década, investidores injetaram mais de 18 bilhões de dólares em cerca de 200 empresas de biotecnologia e startups “AI-first”, onde a IA é central no fluxo de trabalho de descoberta de medicamentos, de acordo com um estudo do Boston Consulting Group publicado no ano passado.



Essas startups e empresas de tecnologia estiveram na vanguarda da tecnologia, mas, à medida que os medicamentos descobertos por IA avançam para testes em humanos, mais grandes empresas farmacêuticas, incluindo as gigantes suíças Roche e Novartis, estão competindo para se destacar.

No ano passado, a Roche anunciou uma colaboração de pesquisa de vários anos com a fabricante de chips americana Nvidia, um dos pelo menos oito acordos de IA que a empresa assinou desde 2019. Em janeiro, a farmacêutica suíça Novartis ofereceu à Isomorphic Labs, uma empresa derivada do Google DeepMind, 37,5 milhões de dólares adiantados e mais 1,2 bilhões de dólares se atingir certos marcos no desenvolvimento de três novos candidatos a medicamentos. Estes são apenas alguns dos mais de 100 acordos entre empresas farmacêuticas e startups de descoberta de medicamentos por IA na última década.

Entrando no trem da IA

Grandes laboratórios farmacêuticos têm usado computadores para auxiliar no desenvolvimento de medicamentos há décadas, mas até recentemente havia uma certa relutância em confiar muito na IA.

Depois de experimentar redes neurais artificiais anos atrás, havia um sentimento nas empresas farmacêuticas nos anos 2000 de que a IA não havia cumprido sua promessa”, disse Schneider. Essas redes iniciais ou algoritmos de IA careciam da sofisticação e dos dados, juntamente com máquinas poderosas para realizar cálculos massivos.

Hoje, a mentalidade mudou. “Há agora uma disposição muito maior para aceitar recomendações feitas por um algoritmo de IA, e nenhuma empresa farmacêutica quer ficar para trás.”

Por trás da mudança estão os avanços recentes em aprendizado profundo, ferramentas de IA generativa como o ChatGPT, poder de computação e conhecimento sobre genética e biologia molecular.

A última geração de modelos de IA pode analisar e encontrar padrões em vastos e diferentes conjuntos de dados e até mesmo em imagens, tornando-se extremamente útil para a descoberta de medicamentos, onde os cientistas lidam com trilhões de células e cerca de 20.000 genes em qualquer pessoa.

Em 2020, a subsidiária de pesquisa em IA do Google, DeepMind, lançou o AlphaFold, um algoritmo de IA que pode prever as estruturas tridimensionais de proteínas humanas, RNA e DNA. Isso foi fundamental para determinar as estruturas proteicas do SARS-CoV-2, ajudando os cientistas a desenvolver vacinas contra a Covid em tempo recorde.

AlphaFold não só impulsionou a pesquisa em uma série de novos alvos de medicamentos, mas também confirmou o potencial da IA para avanços científicos. Agora, há uma série de ferramentas de software de IA proprietárias e de código aberto, que estão sendo implantadas em empresas farmacêuticas para buscar dados relevantes em revistas médicas, examinar bibliotecas de moléculas em busca de candidatos a medicamentos promissores e identificar alvos de doenças. Alguns estudos sugerem que a IA pode reduzir o tempo e o custo da descoberta de medicamentos em 25-50%.

A IA, incluindo aprendizado de máquina e modelos de linguagem grandes, não é uma tecnologia completamente nova”, diz Elif Ozkirimli, que lidera produtos de ciência computacional para pesquisa e desenvolvimento (P&D) na Roche em Basel. “Mas a adoção e a escala aumentaram tremendamente nos últimos dois anos.

A Roche tem investido cerca de 3 bilhões de dólares por ano para reformular a infraestrutura digital da empresa, e tornar a IA uma parte mais integrada do seu processo de P&D, de acordo com uma apresentação recente para investidores. Há alguns anos, a Roche contratou os principais biólogos computacionais do MIT e da Universidade de Cambridge, para formar uma equipe de cerca de 400 pessoas no departamento de ciências computacionais em sua subsidiária de São Francisco, Genentech. Centenas mais trabalham em Basel e em outros locais.

Em 2021, a empresa comprou a Prescient Design, uma startup de Nova York com três pessoas, para criar um conjunto de algoritmos treinados tanto em dados públicos quanto nos próprios dados proprietários da Roche de experimentos e ensaios clínicos. Esses algoritmos já ajudaram a encontrar novas indicações de doenças para medicamentos antigos e a priorizar candidatos a medicamentos que têm as maiores chances de sucesso.

De busca para geração

Além de tornar a descoberta de medicamentos mais eficiente, a IA tem o potencial de identificar e até gerar moléculas que os químicos nem sonharam. Alguns algoritmos, como o que Schneider usou para a Endogena, estão até gerando moléculas do zero.

Em vez de procurar medicamentos examinando moléculas uma após a outra, a IA generativa está invertendo o processo de descoberta de medicamentos. Ela nos permite projetar moléculas com certas propriedades em vez de procurá-las”, disse Schneider ao SWI swissinfo.ch.



Várias startups já estão fazendo isso. A startup de Hong Kong Insilico usou modelos de IA para identificar o alvo do medicamento (a molécula associada a uma doença) e criar uma estrutura molecular para a fibrose pulmonar – uma doença pulmonar grave. O candidato a medicamento, que agora está em ensaios de fase II, foi descoberto em 18 meses e a um custo de 3 milhões de dólares, muito menos do que pelos métodos tradicionais. Em 2022, a Insilico assinou um acordo com a gigante farmacêutica francesa Sanofi, no valor de até 1,2 bilhões de dólares.

Químicos e cientistas computacionais da Genentech também desenvolveram um modelo de IA, o GNEProp, para identificar pequenos antibióticos para “superbactérias” – bactérias que se tornaram resistentes aos antibióticos. O modelo, que foi treinado com dados sobre a atividade antibiótica de dois milhões de pequenas moléculas, é usado para prever moléculas que seriam ativas contra bactérias nocivas. Algumas das moléculas produzidas pelo algoritmo de aprendizado profundo têm estruturas completamente diferentes daquelas usadas para treiná-lo.

Os cientistas testaram algumas moléculas no laboratório, e encontraram uma taxa de sucesso 60 vezes maior (um resultado positivo de que a molécula tem a atividade biológica desejada) para as previsões da IA do que encontraram em seus próprios experimentos em 2017. A empresa agora está levando algumas das moléculas para estágios pré-clínicos, enquanto retreina o modelo com as descobertas do laboratório para fazer previsões mais precisas no futuro.

A descoberta de medicamentos é um pouco tentativa e erro”, disse Ozkirimli. “Com a IA, estamos tentando incorporar algumas dessas tentativas e erros em modelos de aprendizado de máquina para que eles possam fazer previsões melhores.”

Maratona, não uma corrida de curta distância

Apesar do enorme investimento e da empolgação com novas descobertas, ainda há alguma reticência em divulgar o que a IA realmente alcançou. Nem a Roche nem a Novartis compartilham nomes de quaisquer medicamentos descobertos por IA em ensaios clínicos.

O sucesso em uma tela de computador ou mesmo em um laboratório nem sempre prevê o sucesso em pacientes. O desenvolvimento de medicamentos tem uma taxa de fracasso miserável: cerca de nove em cada dez medicamentos descobertos por métodos tradicionais falham em ensaios clínicos, quando a segurança e eficácia dos medicamentos são testadas em humanos.

É cedo demais para dizer se os medicamentos impulsionados por IA terão mais sorte, e, em caso afirmativo, quais algoritmos de IA por trás deles fazem as previsões mais precisas.

Ainda há muito que não sabemos sobre a biologia humana, a evolução da doença e por que alguns pacientes respondem melhor aos medicamentos do que outros”, disse Schneider, da ETH Zurique, ao SWI. “Há uma tendência agora para exagerar os benefícios potenciais das ferramentas de IA, porque esquecemos esse elemento de caos quando interagimos com a biologia humana.”

De acordo com um estudo publicado em abril, houve pelo menos 75 candidatos a medicamentos em ensaios clínicos na última década, desenvolvidos por empresas onde a IA é central em sua descoberta de medicamentos. Cerca de 80-90% dos candidatos que passaram pela fase I de testes clínicos foram bem-sucedidos. Isso é maior do que a média da indústria, que é de 50-60%.

No entanto, alguns especialistas criticaram a metodologia do estudo, argumentando que o quanto a IA foi usada para projetar esses medicamentos variava consideravelmente, tornando difícil generalizar sobre o sucesso da IA. Além disso, a fase II, quando os medicamentos são testados em um grupo de pacientes muito maior, é considerada um determinante muito maior do sucesso.

Alguns candidatos a medicamentos já enfrentaram contratempos. Em outubro passado, uma startup, Exscientia, anunciou que estava encerrando um estudo clínico inicial de seu candidato a medicamento contra o câncer baseado em IA, EXS-21546. Isso aconteceu alguns meses depois que outro medicamento da empresa, sediada em Londres, a BenevolentAI, relatou eficácia menor do que o esperado em ensaios clínicos iniciais de seu medicamento projetado por IA.

A maioria dos medicamentos falha não porque há algo errado com a molécula. Em muitos casos, a molécula faz exatamente o que deveria fazer”, disse Seger. “Na verdade, é que o vínculo entre a biologia molecular e a patologia própria do paciente não se concretiza como a hipótese previa.”

Mesmo que os medicamentos gerados por IA falhem em ensaios clínicos, os pesquisadores esperam que essas informações sejam alimentadas de volta para os modelos para gerar melhores candidatos a medicamentos na próxima vez. A esperança, diz Schneider, é que as empresas “fracassem menos e mais rapidamente”, evitando grandes desembolsos de custos e testes desnecessários de medicamentos em animais e humanos.

Com a geração atual de ferramentas de aprendizado de máquina, não acredito que a taxa de fracasso de 90% melhorará drasticamente no futuro próximo. Pode cair para 70%”, disse Yaroslav Nikolaev, diretor técnico da startup suíça InterAx, que está usando modelos matemáticos e ensaios de biologia avançada para IA no desenvolvimento de medicamentos. “A verdadeira transformação no desenvolvimento de medicamentos está chegando, mas precisamos de mais dados de qualidade.

O candidato a medicamento principal da Endogena deve relatar resultados iniciais de seu primeiro ensaio este ano. Então, o estudo pivotal em uma grande coorte de pacientes começa. Resultados preliminares para o EA-2353 parecem promissores, de acordo com Steger. “Na medida em que o utilizamos, a IA fez seu trabalho”, disse Steger ao SWI. “Mas é necessário mais do que IA para criar um medicamento de sucesso.

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Fonte:https://www.swissinfo.ch/eng/multinational-companies/big-pharma-steps-up-race-for-ai-discovered-drugs/79014204?utm_source=multiple&utm_medium=website&utm_campaign=bundle-front1_en&utm_content=o&utm_term=wpblock_teaser-bundle 

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