PHYS, 30/01/2024
Por Qin Dai
Pesquisadores da Universidade de Toronto usaram um framework de inteligência artificial para redesenhar uma proteína crucial envolvida na entrega de terapia genética.
O estudo, publicado na Nature Machine Intelligence, descreve um novo trabalho otimizando proteínas para mitigar respostas imunes, melhorando assim a eficácia da terapia genética e reduzindo os efeitos colaterais.
"A terapia genética tem um imenso potencial, mas a resposta imune pré-existente do corpo aos vetores virais dificulta muito o seu sucesso. Nossa pesquisa foca nos hexons, uma proteína fundamental em vetores de adenovírus, que – exceto pelo problema imunológico – têm um enorme potencial para a terapia genética", diz Michael Garton, professor assistente do Instituto de Engenharia Biomédica na Faculdade de Ciências Aplicadas e Engenharia.
"As respostas imunes desencadeadas por anticorpos específicos do sorotipo representam um obstáculo significativo para levar esses veículos ao alvo correto; isso pode resultar em eficácia reduzida e efeitos adversos graves."
Para resolver o problema, o laboratório de Garton utilizou IA para projetar variantes personalizadas de hexons que são distintas das sequências naturais.
"Queremos projetar algo que seja distante de todas as variantes humanas e, por extensão, seja irreconhecível pelo sistema imunológico", diz a autora principal do estudo, a candidata a doutorado Suyue Lyu.
Métodos tradicionais de design de novas proteínas geralmente envolvem extensa tentativa e erro, além de custos crescentes. Ao usar uma abordagem baseada em IA para o design de proteínas, os pesquisadores podem alcançar um maior grau de variação, reduzir custos e rapidamente gerar cenários de simulação antes de focar em um subconjunto específico de alvos para testes experimentais.
Embora existam inúmeros frameworks de design de proteínas, pode ser desafiador para os pesquisadores projetar corretamente novas variantes devido à falta de sequências naturais disponíveis e ao tamanho relativamente grande dos hexons – consistindo, em média, de 983 aminoácidos.
Com isso em mente, Lyu e Garton desenvolveram um framework de IA diferente. Chamado ProteinVAE, o modelo pode ser treinado para aprender as características de uma proteína longa usando dados limitados. Apesar de seu design compacto, o ProteinVAE apresenta uma capacidade generativa comparável a modelos maiores disponíveis.
"Nosso modelo aproveita os modelos de linguagem de proteína pré-treinados para aprendizado eficiente em pequenos conjuntos de dados. Também incorporamos muitas abordagens de engenharia personalizadas para tornar o modelo adequado para a geração de proteínas longas", diz Lyu, acrescentando que o ProteinVAE foi projetado intencionalmente para ser leve.
Lyu acrescenta: "Ao contrário de outros modelos consideravelmente maiores que exigem recursos computacionais altos para projetar uma proteína longa, o ProteinVAE suporta treinamento e inferência rápidos em qualquer GPU padrão. Esse recurso poderia tornar o modelo mais amigável para outros laboratórios acadêmicos. Nosso modelo de IA, validado por simulação molecular, demonstra a capacidade de alterar uma porcentagem significativa da superfície da proteína, potencialmente evitando respostas imunes."
O próximo passo é testes experimentais em um laboratório úmido, explica Lyu.
Garton acredita que o modelo de IA pode ser utilizado além do design de proteínas para terapia genética, e provavelmente poderia ser expandido para apoiar o design de proteínas em outros casos de doenças também.
"Este trabalho indica que potencialmente podemos projetar novas subespécies e até mesmo espécies de entidades biológicas usando IA generativa", diz ele, "e essas entidades têm valor terapêutico que pode ser usado em tratamentos médicos inovadores."
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Fonte:https://phys.org/news/2024-01-ai-proteins-gene-therapy.html
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