SCTD, 05/12/2023
Modelo organoide inovador replica rede neural essencial.
Um novo modelo organoide do sistema dopaminérgico lança luz sobre sua intrincada funcionalidade e possíveis implicações para a doença de Parkinson. O modelo, desenvolvido pelo grupo de Jürgen Knoblich do Instituto de Biotecnologia Molecular (IMBA) da Academia Austríaca de Ciências, replica a estrutura, conectividade e funcionalidade do sistema dopaminérgico. O estudo, publicado em 5 de dezembro na Nature Methods, também revela os efeitos duradouros da exposição crônica à cocaína no circuito dopaminérgico, mesmo após a abstinência.
O papel da dopamina na recompensa e no controle motor
Uma corrida completa, a dose matinal de cafeína, o cheiro de biscoitos no forno - todos esses momentos gratificantes se devem a uma dose do neurotransmissor dopamina, liberado pelos neurônios em uma rede neural em nosso cérebro, chamada de “via de recompensa dopaminérgica”.
Além de mediar a sensação de “recompensa”, os neurônios dopaminérgicos também desempenham um papel crucial no controle motor fino, que é perdido em doenças como a doença de Parkinson. Apesar da importância da dopamina, as principais características do sistema ainda não são compreendidas e não existe cura para a doença de Parkinson. Em seu novo estudo, o grupo de Jürgen Knoblich do IMBA desenvolveu um modelo organoide do sistema dopaminérgico, que não apenas recapitula a morfologia e as projeções nervosas do sistema, mas também sua funcionalidade.
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| Neurônios dopaminérgicos no mesencéfalo ventral (vermelho) e projeções do mesencéfalo ventral no tecido estriado e cortical (verde) |
Compreendendo a doença de Parkinson por meio do modelo
Tremor e perda de controle motor são sintomas característicos da doença de Parkinson e são devidos à perda de neurônios que liberam o neurotransmissor dopamina, chamados neurônios dopaminérgicos. Quando os neurônios dopaminérgicos morrem, o controle motor fino é perdido e os pacientes desenvolvem tremores e movimentos incontroláveis. Embora a perda de neurônios dopaminérgicos seja crucial no desenvolvimento da doença de Parkinson, os mecanismos como isto acontece e como podemos prevenir – ou mesmo reparar – o sistema dopaminérgico ainda não são compreendidos.
Os modelos animais para a doença de Parkinson forneceram algumas informações sobre a doença de Parkinson, no entanto, como os roedores não desenvolvem naturalmente a doença de Parkinson, os estudos em animais revelaram-se insatisfatórios na recapitulação das características marcantes da doença. Além disso, o cérebro humano contém muito mais neurônios dopaminérgicos, que também se conectam de maneira diferente no cérebro humano, enviando projeções para o estriado e o córtex.
“Procuramos desenvolver um modelo in vitro que recapitule essas características humanas nos chamados organoides cerebrais”, explica Daniel Reumann, anteriormente aluno de doutorado no laboratório de Jürgen Knoblich no IMBA, e primeiro autor do artigo. “Organóides cerebrais são estruturas tridimensionais derivadas de células-tronco humanas, que podem ser usadas para compreender tanto o desenvolvimento do cérebro humano quanto sua função”, explica ele ainda.
Desenvolvendo e testando o modelo organoide
A equipe primeiro desenvolveu modelos organoides do chamado mesencéfalo ventral, corpo estriado e córtex – as regiões ligadas por neurônios no sistema dopaminérgico – e então desenvolveu um método para fundir esses organoides. Como acontece no cérebro humano, os neurônios dopaminérgicos do organoide do mesencéfalo enviam projeções para o estriado e os organoides do córtex. “Surpreendentemente, observamos um alto nível de inervação dopaminérgica, bem como a formação de sinapses entre neurônios dopaminérgicos e neurônios no corpo estriado e no córtex”, lembra Reumann.
Para avaliar se estes neurônios e sinapses são funcionais, a equipe colaborou com o grupo de Cedric Bardy na SAHMRI e na Flinders University , na Austrália, para investigar se os neurónios deste sistema começariam a formar redes neurais funcionais. E, de fato, quando os investigadores estimularam o mesencéfalo que contém neurónios dopaminérgicos, os neurónios do corpo estriado e do córtex responderam à estimulação. “Modelamos com sucesso o circuito dopaminérgico in vitro, já que as células não apenas se conectam corretamente, mas também funcionam juntas”, resume Reumann.
Aplicações potenciais na terapia da doença de Parkinson
O modelo organoide do sistema dopaminérgico poderia ser usado para melhorar as terapias celulares para a doença de Parkinson. Nos primeiros estudos clínicos, os pesquisadores injetaram precursores de neurônios dopaminérgicos no corpo estriado, para tentar compensar a inervação natural perdida. No entanto, esses estudos tiveram sucesso misto. Em colaboração com o laboratório de Malin Parmar na Universidade de Lund, na Suécia, a equipe demonstrou que as células progenitoras dopaminérgicas injetadas no modelo organoide dopaminérgico amadurecem em neurônios, e estendem as projeções neuronais dentro do organoide.
“Nosso sistema organoide poderia servir como plataforma para testar condições para terapias celulares, permitindo-nos observar como as células precursoras se comportam em um ambiente humano tridimensional”, explica Jürgen Knoblich, autor correspondente do estudo. “Isso permite aos pesquisadores estudar como os progenitores podem ser diferenciados de forma mais eficiente, e fornece uma plataforma que permite estudar como recrutar axônios dopaminérgicos para regiões-alvo, tudo de maneira de alto rendimento.”
Insights sobre o sistema de recompensa
Os neurônios dopaminérgicos também disparam sempre que nos sentimos recompensados, formando assim a base da “via de recompensa” em nossos cérebros. Mas o que acontece quando a sinalização dopaminérgica é perturbada, como no caso do vício? Para investigar esta questão, os investigadores utilizaram um conhecido inibidor da recaptação de dopamina, a cocaína. Quando os organoides foram expostos cronicamente à cocaína, ao longo de 80 dias, o circuito dopaminérgico mudou funcionalmente, morfologicamente e transcricionalmente. Essas alterações persistiram mesmo quando a exposição à cocaína foi interrompida 25 dias antes do final do experimento, o que simulou a condição de abstinência.
“Mesmo depois de quase um mês após interromper a exposição à cocaína, os efeitos da cocaína no circuito dopaminérgico ainda eram visíveis, o que significa que agora podemos investigar quais são os efeitos a longo prazo da superestimulação dopaminérgica em um sistema in vitro específico do homem”, disse Reumann
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