MITTR, 07/03/2023
Por Antonio Regalado
A ferramenta de edição genética está sendo testada em pessoas, e o primeiro tratamento pode ser aprovado este ano.
Esqueça He Jiankui, o cientista chinês que criou bebês geneticamente modificados. Em vez disso, quando você pensa em edição de genes, deve pensar em Victoria Gray, a mulher afro-americana que diz ter sido curada dos sintomas da doença falciforme.
Esta semana, em Londres, os cientistas estão se reunindo para a Terceira Cúpula Internacional sobre Edição do Genoma Humano. É o grande evento da edição de genes, onde os pesquisadores impressionam o público com sua nova capacidade de modificar o DNA – e os especialistas em ética se preocupam com o que tudo isso significa.
O evento começou na segunda-feira com uma retrospectiva do que os organizadores chamaram de “mau uso” da tecnologia na China para criar bebês projetados em 2018. Isso certamente foi um incêndio ético e levantou questões profundas sobre se devemos nos intrometer na evolução.
Mas o debate sobre bebês projetados é uma distração da história real de como a edição de genes está mudando a vida das pessoas, por meio de tratamentos usados em adultos com doenças graves.
Na verdade, existem agora mais de 50 estudos experimentais em andamento que usam a edição de genes em voluntários humanos para tratar tudo, desde câncer até HIV e doenças do sangue, de acordo com uma matéria compartilhada com o MIT Technology Review por David Liu, especialista em edição de genes na Universidade de Harvard.
A maioria desses estudos – cerca de 40 deles – envolve o CRISPR, o mais versátil dos métodos de edição de genes, desenvolvido há apenas 10 anos.
É aí que Gray entra. Ela foi uma das primeiras pacientes tratadas com um procedimento CRISPR, em 2019, e quando se dirigiu ao grupo em Londres com sua história, ele (o grupo) saiu da sala em lágrimas.
“Estou aqui diante de vocês hoje como prova de que milagres ainda acontecem”, disse Gray sobre sua batalha contra a doença, na qual células sanguíneas deformadas que não carregam oxigênio suficiente podem causar dor intensa e anemia.
Mas o caso de Gray também mostra os obstáculos enfrentados pela primeira geração de tratamentos CRISPR, às vezes chamados de “CRISPR 1.0”. Eles serão extremamente caros e difíceis de implementar, e podem ser rapidamente substituídos por uma próxima geração de drogas de edição aprimoradas.
A empresa que desenvolve o tratamento de Gray, a Vertex Pharmaceuticals, diz que tratou mais de 75 pessoas em seus estudos de anemia falciforme e uma doença relacionada, a beta-talassemia, e que a terapia pode ser aprovada para venda nos EUA dentro de um ano. Espera-se que seja o primeiro tratamento com CRISPR a ser colocado à venda.
A Vertex não disse quanto poderia custar, mas você pode esperar um preço na casa dos milhões.
Uma revelação
Os pesquisadores dizem que o avanço da técnica para uso na medicina foi notavelmente rápido. “Acho que o CRISPR ultrapassou todas as tecnologias de terapia genômica anteriores”, diz Fyodor Urnov, pesquisador da Universidade da Califórnia, em Berkeley.
Para os cientistas, o CRISPR é uma revelação por causa de como ele pode cortar o genoma em locais específicos. É composto de uma proteína de corte emparelhada com uma sequência genética curta que age como um GPS, indo para um ponto predeterminado nos cromossomos de uma pessoa.
Além do mais, é trivialmente fácil mudar a sequência do GPS, diz Jennifer Doudna, a (eugenista) bioquímica de Berkeley que compartilhou um Nobel por inventar o método. "CRISPR é uma tecnologia que permite mudanças no DNA que são programadas", lembrou ela ao público na cúpula.
Juntamente com a Vertex, uma onda de empresas de biotecnologia, como Intellia, Beam Therapeutics e Editas Medicine, espera poder usar essa tecnologia para desenvolver tratamentos bem-sucedidos. Muitos deles estão realizando os testes da lista de Liu. Mas nem todos esses testes serão bem-sucedidos.
Por exemplo, em janeiro, a empresa de biotecnologia Graphite Bio de San Francisco teve que interromper seus próprios testes de um tratamento de edição de genes para anemia falciforme depois que a contagem de células sanguíneas de seu primeiro paciente caiu perigosamente. O problema foi causado pelo próprio tratamento. As ações da Graphite caíram mais de 90% e agora o futuro da empresa está em questão.
O truque para enfrentar todos esses esforços continua sendo levar o CRISPR para onde ele precisa ir no corpo. Isso não é fácil. No caso de Gray, os médicos removeram células da medula óssea e as editaram no laboratório. Mas antes de serem colocados de volta em seu corpo, ela passou por uma quimioterapia punitiva para matar a medula óssea restante, a fim de abrir espaço para as novas células.
Em essência, o tratamento Vertex requer um transplante de medula óssea. Isso é uma provação em si, e nem todo paciente estará pronto para isso. A Vertex acredita que o tratamento será adequado para casos “graves”, um mercado que estima incluir 32.000 pessoas na Europa e nos Estados Unidos.
Mesmo assim, os pacientes não receberão os tratamentos se as seguradoras e os governos se recusarem a pagar. É um risco real. Por exemplo, uma terapia genética diferente para beta-talassemia, desenvolvida pela Bluebird Bio, foi retirada do mercado europeu depois que os governos locais se recusaram a pagar o preço de US$ 1,8 milhão.
CRISPR 2.0
A primeira geração de tratamentos CRISPR também é limitada de outra maneira. A maioria usa a ferramenta para danificar o DNA, essencialmente desligando os genes – um processo descrito como “vandalismo do genoma” pelo biólogo de Harvard, George Church.
Os tratamentos que tentam quebrar os genes incluem um projetado para tentar eliminar o HIV. Outro é o que Gray conseguiu. Ao quebrar um pedaço específico de DNA, seu tratamento desbloqueia uma segunda versão do gene da hemoglobina que as pessoas normalmente usam apenas quando bebês. Como a hemoglobina é a proteína errante na célula falciforme, a inicialização de outra cópia resolve o problema.
De acordo com a análise de Liu, dois terços dos estudos atuais visam “interromper” os genes dessa maneira.
O laboratório de Liu está trabalhando em abordagens de edição de genes de última geração. Essas ferramentas também empregam a proteína CRISPR, mas ela foi projetada não para cortar a hélice do DNA, mas para trocar habilmente letras genéticas individuais ou fazer edições maiores. Estes são conhecidos como “editores de base”.
De acordo com Lluís Montoliu, cientista genético do Centro Nacional de Biotecnologia da Espanha, essas novas versões do CRISPR têm “menor risco e melhor desempenho”, embora ainda seja difícil entregá-las “à célula-alvo correta no corpo”.
Em seu laboratório, Montoliu está usando editores de base para curar ratos de albinismo, em alguns casos desde o nascimento. É um passo, diz ele, em direção a um tratamento que os humanos recém-nascidos poderiam receber, embora não para mudar a cor da pele. Em vez disso, ele sonha em colocar as moléculas de Liu em seus olhos para corrigir graves problemas de visão que o albinismo pode causar.
Até agora, porém, o projeto de albinismo não é um empreendimento comercial. E isso aponta para um dos maiores limites do impacto do CRISPR agora e no futuro próximo. Quase todos os ensaios CRISPR em andamento visam o câncer ou a doença falciforme, com várias empresas perseguindo exatamente os mesmos problemas.
De acordo com Urnov, isso significa que milhares de outras doenças hereditárias que poderiam ser tratadas com CRISPR estão sendo ignoradas. “Isso se deve quase inteiramente ao fato de que a maioria deles é muito rara para ser uma oportunidade comercial viável”, diz ele.
No encontro de Londres, no entanto, Urnov apresentará suas ideias sobre como os tratamentos podem ser testados até mesmo para doenças ultra-raras, incluindo algumas condições genéticas tão incomuns que afetam apenas uma pessoa.
Isso não é uma oportunidade comercial, mas por causa de como o CRISPR pode ser programado para ir a qualquer lugar no genoma, é cientificamente possível. Agora que a edição genética teve seus primeiros sucessos, diz Urnov, há uma “necessidade urgente” de abrir um “caminho para a clínica para todos”.
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