MITTR, 13/02/2023
Por Laurie Clarke
Sob a regulamentação “favorável à inovação” sob medida em Prospera, Honduras, a Minicircle está conduzindo testes para tentar encontrar as chaves para a longevidade.
O anúncio – postado no Mirror, uma plataforma de publicação da Web3, em março do ano passado – delineou uma proposta atraente, embora talvez confusa: “Acessar NFTs para um ensaio clínico de fase I de plasmídeo de folistatina em Prospera ZEDE, Honduras”.
O anúncio havia sido postado por uma startup de biotecnologia chamada Minicircle, que estava recrutando participantes para um ensaio clínico de terapia genética. Mas vários detalhes o tornaram incomum. Por um lado, instruiu aspirantes a cobaias a comprar um NFT para participar. Ao concluir o estudo, prometeu que receberiam o pagamento em criptomoedas. E, embora destaque a localização geográfica do teste, os participantes do teste podem não ter entendido imediatamente que ele aconteceria no que é essencialmente uma cidade criptográfica experimental – Prospera, Honduras.
O esforço de recrutamento não convencional marcou um desenvolvimento curioso no âmbito da terapia genética, um campo de (pesquisa de) ponta que suportou décadas de falsos começos (inovadores) e contratempos. Os tratamentos de terapia genética aprovados pela FDA permanecem raros, mas aqueles que surgem vêm com etiquetas de preços de encher os olhos de lágrimas, em parte por causa do custo e da complexidade envolvidos em sua criação.
Nos últimos anos, um festival de terapias genéticas recém-lançadas reivindicou consecutivamente (para si) o título de medicamento mais caro do mundo; a honra atual vai para o tratamento de hemofilia B Hemgenix de $ 3,5 milhões, lançado em novembro de 2022. Essas terapias são produzidas por empresas como Novartis e CSL Behring, gigantes farmacêuticas que acumularam anos de dados de ensaios clínicos e seguiram rigorosos procedimentos de teste sob a rigorosa supervisão da Food and Drug Administration dos EUA.
O Minicircle está adotando uma abordagem diferente. A startup, que está registrada em Delaware, visa fundir elementos do caminho tradicional de testes de drogas com o espírito dos “biohackers” – médicos independentes que orgulhosamente se envolvem em autoexperimentação e há muito aclamam a promessa de terapias genéticas DIY (faça você mesmo).
As excentricidades não param por aí. Os testes da Minicircle estão acontecendo em Próspera, um aspirante a paraíso libertário nascido de uma legislação controversa que permitiu que empresas internacionais conquistassem territórios de Honduras e estabelecessem suas próprias micronações. E é este experimento radical que está permitindo que uma empresa privada assuma o papel do Estado. Embora muita atenção tenha sido dada ao uso do Bitcoin pela cidade charter (turística) como moeda legal, a (startup) Minicircle é um marco importante em direção a outro objetivo – tornar-se um foco de inovação médica e um futuro centro de turismo médico.
É nesse cenário incomum que o Minicircle está tentando levar o pioneirismo do biohacking para o mainstream, ou pelo menos em algum lugar próximo a ele – estudando terapias genéticas que visam condições familiares (hereditárias) como distúrbios musculares, HIV, baixo nível de testosterona e obesidade, e fazendo isso com o apoio de magnatas da tecnologia e sob a alçada de uma regulamentação “favorável à inovação” feita sob medida. Em última análise, visa democratizar o acesso às terapias genéticas, com ênfase na descoberta do coquetel nucleico exato para promover a longevidade.
“Todo o sistema da Big Pharma agora está centrado em fabricar medicamentos extremamente caros para doenças extremamente raras que poucas pessoas têm”, disse o fundador e CEO da Minicircle, Mac (abreviação de Machiavelli) Davis, no podcast Finding Founders em junho de 2020. “Quero fazer remédios acessíveis para doenças que todo mundo tem.”
“Acho que o potencial da tecnologia do Minicircle é radicalmente transformador e benéfico para todos na Terra”, continuou ele, referindo-se à principal técnica da empresa para fornecer terapia genética às células das pessoas. “As chaves da imortalidade: já descobrimos algumas delas. Nossa escolha é apenas experimentar e não ser prejudicado pelo medo e pela regulamentação”. (O Minicircle não respondeu a um pedido de comentário ou a uma lista escrita de perguntas específicas; as citações de Davis que aparecem neste artigo foram todas extraídas do podcast.)
Caso as elevadas aspirações de Davis não sejam realizadas, os esforços da Minicircle podem pelo menos abrir uma nova fronteira para terapias genéticas comercializadas pelo consumidor, nos moldes do próspero mercado de terapias com células-tronco não licenciadas (e potencialmente arriscadas).
A maioria dos cientistas com quem conversei não está nem um pouco entusiasmada com o empreendimento do Minicircle, expressando ceticismo sobre seus métodos e objetivos, enquanto especialistas em ética médica estão preocupados com o andamento dos ensaios – e o que eles podem significar para a crescente e às vezes inescrupulosa indústria do turismo médico.
Esses especialistas também dizem que a postura de reduzir a burocracia de zonas econômicas especiais como Prospera pode disparar sinais de alerta (embora a cidade charter defenda firmemente seus regulamentos).
“Uma preocupação com espaços como esse é que pode não haver muitos recursos para garantir que a pesquisa médica seja adequadamente supervisionada”, diz Leigh Turner, diretora executiva do programa de bioética da Universidade da Califórnia, em Irvine. “Pode haver clínicas e hospitais aos quais ninguém está realmente prestando muita atenção, em termos de quais tipos de alegações de marketing estão fazendo ou em quais práticas clínicas estão engajados.”
Embora essas jurisdições possam abrigar operações médicas confiáveis e baseadas em evidências, elas também podem estimular “um lado muito mais problemático da prática médica”, acrescenta Turner – “um que está tirando proveito da desregulamentação e da falta de supervisão”.
“O problema com isso”, conclui, “é que pode acabar representando riscos significativos para os pacientes”.
“Vou fazer uma coisa que aposto que você pensou que era totalmente impossível”
Esta não é a primeira vez que biohackers tentam causar disrupção no campo da terapia genética. Um grupo tentou criar uma versão falsificada do Glybera, um tratamento genético de US$ 1 milhão para uma doença hereditária – um esforço que o MIT Technology Review cobriu em 2019. Embora esses esforços não pareçam ter dado frutos, o Minicircle está funcionando nos mesmos moldes e espírito, combinado com um apoio financeiro mais robusto.
“As chaves da imortalidade: já descobrimos algumas delas. Nossa escolha é apenas experimentar e não ser prejudicado pelo medo e pela regulamentação”.
As conexões do Minicircle com o movimento biohacking são profundas. Antes de fundar a empresa em 2019, Davis trabalhou na Ascendance Biomedical, dirigida pelo falecido Aaron Traywick, um biohacker muito famoso por injetar em si mesmo um tratamento de herpes não testado. (Sua morte não estava relacionada ao biohacking; ele acidentalmente se afogou em um tanque de privação sensorial) Outro associado da Ascendance Biomedical, Tristan Roberts, ganhou as manchetes alguns anos atrás por injetar em si mesmo um tratamento de HIV não testado que Davis supostamente ajudou a criar.
No podcast, Davis se entusiasmou com a “modificação genética feita em casa”, elogiando “a arte de questionar criativamente suposições fundamentais que as pessoas têm sobre as limitações da biologia usando experimentos … como, 'Vou fazer isso que aposto que você pensou era totalmente impossível.'”
Certamente não é por acaso que a Minicircle abriu sua primeira clínica de terapia genética em Prospera, que é formalmente administrada como uma Zona de Emprego e Desenvolvimento Econômico (ZEDE) em Honduras. Um movimentado enclave privado na ilha tropical de Roatán, Prospera atraiu investimentos de Peter Thiel (co-fundador do PayPal junto com Elon Musk) e Marc Andreessen e é administrado por um grupo internacional de libertários (embora eles rejeitem esse rótulo, alegando defender um manifesto não ideológico de liberdade e prosperidade).
A cidade charter obteve grande cobertura da mídia internacional nos últimos anos, incluindo uma história que relatei para o MIT Technology Review, devido à maneira como (a cidade) se apresentou aos investidores – incluindo uma abordagem versátil e eloquente em relação ao que são geralmente indústrias altamente regulamentadas. Isso significou implementar suas próprias leis destinadas a estimular a experimentação financeira e, mais recentemente, a inovação médica.
É uma filosofia que parece ressoar tanto com os biohackers quanto com os titãs da tecnologia. Thiel, que injetou milhões em pesquisas sobre longevidade e disse que a possibilidade de injetar sangue jovem em si mesmo é “realmente interessante”, também investiu diretamente no Minicircle; a empresa parece ter arrecadado pelo menos $ 150.000 em 2021 de Thiel e Naval Ravikant, cofundador da AngelList e um proeminente investidor em tecnologia e criptografia. (Thiel e Ravikant não responderam aos pedidos de comentários). O CEO da OpenAI, Sam Altman, também confirmou ao MIT Technology Review que investiu US$ 250.000 na startup.
Pelo menos um cientista proeminente vê uma vantagem potencial para o crescimento no espaço do biohacking: George Church, professor de genética na Harvard Medical School que já prestou consultoria sobre empreendimentos de biohacking, me disse que dá as boas-vindas à evolução da auto-experimentação do biohacking em pleno desenvolvimento de testes clínicos. Ele não está familiarizado com o trabalho da Minicircle especificamente, mas deu um panorama completo sobre o assunto: “Desde que nada dê errado, isso pode prenunciar uma revolução na redução de custos”.
Isso, claro, é uma grande ressalva.
O Minicircle poderia ter sucesso onde outros falharam repetidamente?
Embora o site da Minicircle não compartilhe muitas informações sobre seus objetivos clínicos e como seus ensaios são projetados, algumas de suas comunicações certamente levantaram as sobrancelhas – não menos importante, o slogan da startup, com sua referência à terapia genética “reversível” .
Pelo que os especialistas em genética e bioética com quem conversei puderam extrair dos materiais públicos da empresa, alguns de seus testes planejados parecem basear-se (pelo menos em parte) em um corpo preexistente de evidências científicas. Mas alguns aspectos do trabalho estão mais fora do campo e carregam as marcas do meio criptográfico obcecado pela longevidade. (Existe o uso, por exemplo, de NFTs; embora alguns pesquisadores médicos tenham proposto que os NFTs possam ser usados para rastrear o consentimento do paciente para ensaios médicos, o Minicircle não respondeu a perguntas sobre exatamente qual papel eles desempenharão aqui.)
“Se eu quisesse fazer uma droga fonte da juventude, não acho que seria a folistatina.”
Pelo menos um ensaio para terapia gênica com folistatina, com um número desconhecido de participantes, parece já estar em andamento, de acordo com materiais de imprensa de Próspera. Em seus diversos materiais online, o Minicircle faz referência a uma ampla gama de objetivos clínicos para a terapia; enquanto alguns de seus fundamentos parecem fundamentados na literatura científica, outros elementos são muito menos convencionais.
A folistatina é uma glicoproteína codificada pelo gene FST. Para Minicircle, sua propriedade mais interessante é que suprime a miostatina, uma proteína que inibe o crescimento muscular. A falta de miostatina significa que as células musculares podem se replicar e se expandir sem as verificações biológicas usuais. Como resultado, animais com mutações neste gene – como o fisicamente imponente “bully whippet” – são carregados com músculos protuberantes de desenho animado. A terapia genética com folistatina, em teoria, oferece um caminho rápido para esse efeito de aumento muscular.
Os pesquisadores tentaram aproveitar esse caminho para tratar distúrbios neuromusculares que envolvem músculos fracos ou subdesenvolvidos, como ELA e distrofia muscular. O sucesso tem sido limitado: “Até agora, nada provou funcionar em ensaios clínicos humanos como funciona em modelos animais”, diz Scott Harper, investigador principal do Centro de Terapia Gênica do Hospital Infantil Nationwide em Ohio. Mesmo assim, o trabalho do Minicircle para continuar esses esforços não é muito heterodoxo.
Onde os planos se desviam da literatura estabelecida e se aproximam do charlatanismo do bem-estar é que a startup pretende usar a terapia genética com folistatina para melhorar os músculos e o bem-estar geral de participantes saudáveis também. O anúncio do Minicircle's Mirror para o teste apresenta a terapia como uma espécie de elixir que reverte a idade e fortalece os músculos – algo muito menos apoiado pelas evidências existentes.
“A terapia gênica com folistatina aumenta a massa muscular em animais. Ele dobra a densidade óssea e reduz pela metade a gordura corporal, o sistema cardiovascular melhora rapidamente, os animais vivem mais e são mais saudáveis”, afirmou Davis. Na verdade, os experimentos humanos ad hoc dele e de seus associados com a folistatina serviram de ímpeto para iniciar o Minicircle: “Vimos alguns efeitos muito interessantes”, disse ele.
Mas Harper diz que não ouviu nada relacionado às alegações mais bizarras do Minicircle de que a terapia genética com folistatina diminui a inflamação crônica e a gordura corporal, aumenta o reparo do DNA e promove a reversão da idade. Robert Kotin, especialista em terapia genética e professor de microbiologia e sistemas fisiológicos na Faculdade de Medicina da Universidade de Massachusetts, concorda com o ceticismo de Harper: “Se eu quisesse fazer uma droga para a fonte da juventude, não acho que seria a folistatina”.
Os especialistas também criticam a tecnologia da Minicircle homônima da empresa. Essa abordagem compreende um método de entrega não viral usando uma construção genética circular – um "minicírculo" – para trafegar material genético para as células-alvo.
Mas os estudos em humanos usando a técnica do minicírculo falharam até agora em fornecer DNA ao núcleo da célula de uma forma clinicamente relevante, segura e terapêutica, diz um de seus criadores, Mark Kay, professor de genética da Universidade de Stanford (embora ele observa que o método encontrou algum sucesso em vacinas). Pelo que pôde descobrir no site da Minicircle, Kay não entende por que a startup teria sucesso onde outras falharam. “Onde está a novidade em qualquer uma de suas tecnologias?” ele pergunta. “Como é diferente?”
A abordagem da Minicircle diverge do foco principal do campo mais amplo da terapia genética: o uso da tecnologia de vetores virais, em que um vírus neutralizado entrega o novo material genético às células-alvo. No entanto, Kotin observa que a abordagem de vetor não viral, como a usada pela Minicircle, é muito mais simples e barata de produzir – e menos propensa a induzir certos eventos adversos, como choques fatais no sistema imunológico. A alegação de reversibilidade da empresa parece se basear na ideia de que os minicírculos, ao contrário dos vírus, podem ser administrados mais de uma vez, diz ele. (Claro, se os tratamentos do Minicircle funcionarão – reversivelmente ou não –ainda não foi determinado).
Apesar dos ensaios clínicos, o objetivo final do Minicircle parece ser as terapias comercializadas pelo consumidor. Embora muitas empresas ofereçam tratamentos duvidosos com células-tronco diretamente aos consumidores, Turner, da UC Irvine, observa que esse é um território relativamente virgem para terapias genéticas.
A supervisionar o teste piloto da terapia genética com folistatina da Minicircle está Glenn Terry, fundador da Aliança Global para Medicina Regenerativa (GARM), uma clínica especializada em medicina regenerativa e terapias com células-tronco em Roatán. Embora Terry inicialmente tenha concordado em conversar sobre os ensaios clínicos, mais tarde fui informado de que ele estaria fora do escritório nas próximas quatro a seis semanas. (Quando fiz o acompanhamento seis semanas depois, ainda não consegui uma entrevista).
“Garm é bastante típica de empresas que comercializam intervenções de células-tronco não licenciadas e não comprovadas”, diz Turner, que se deparou com a clínica em seu trabalho examinando as questões éticas relacionadas às células-tronco e à medicina regenerativa. “Quando você olha para o que eles estão anunciando e para as alegações que estão sendo feitas sobre as terapias com células-tronco, essas não são alegações baseadas em evidências”.
(Um porta-voz do GARM escreveu em um e-mail que esta era uma “opinião desinformada e aparentemente sem embasamento”, acrescentando: “A sugestão de que um médico do calibre do Dr. Terry estaria envolvido em qualquer situação com ética questionável é absurda e um insulto.”)
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