MITTR, 15/02/2023
A automação de IA em todo o pipeline de desenvolvimento de medicamentos está abrindo a possibilidade de produtos farmacêuticos mais rápidos e baratos.
Aos 82 anos, com uma forma agressiva de câncer no sangue que seis sessões de quimioterapia não conseguiram eliminar, “Paul” parecia estar sem opções. A cada rodada longa e desagradável de tratamento, seus médicos trabalhavam em uma lista de medicamentos comuns contra o câncer, na esperança de encontrar algo que se mostrasse eficaz – e riscando-os um por um. Os habituais assassinos do câncer não estavam fazendo seu trabalho.
Sem nada a perder, os médicos de Paul o inscreveram em um estudo organizado pela Universidade de Medicina de Viena, na Áustria, onde ele mora. A universidade estava testando uma nova tecnologia de matchmaking desenvolvida por uma empresa com sede no Reino Unido chamada Exscientia, que combina pacientes individuais com os medicamentos precisos de que precisam, levando em conta as sutis diferenças biológicas entre as pessoas.
Os pesquisadores coletaram uma pequena amostra de tecido de Paul (seu nome verdadeiro não é conhecido porque sua identidade foi obscurecida no experimento). Eles dividiram a amostra, que incluía células normais e células cancerígenas, em mais de cem pedaços e os expuseram a vários coquetéis de drogas. Então, usando automação robótica e visão computacional (modelos de aprendizado de máquina treinados para identificar pequenas mudanças nas células), eles observaram para ver o que aconteceria.
Na verdade, os pesquisadores estavam fazendo o que os médicos haviam feito: experimentando diferentes medicamentos para ver o que funcionava. Mas, em vez de colocar um paciente em vários meses de quimioterapia, eles estavam testando dezenas de tratamentos ao mesmo tempo.
A abordagem permitiu que a equipe realizasse uma busca exaustiva pelo medicamento certo. Alguns dos remédios não mataram as células cancerígenas de Paul. Outros prejudicaram suas células saudáveis. Paul estava muito frágil para tomar a droga que se sobressaiu. Assim, ele recebeu o vice-campeão no processo de matchmaking: um medicamento contra o câncer comercializado pela gigante farmacêutica Johnson & Johnson que os médicos de Paul não experimentaram porque testes anteriores sugeriram que não era eficaz no tratamento de seu tipo de câncer.
Funcionou. Dois anos depois, Paul estava em remissão completa – seu câncer havia desaparecido. A abordagem é uma grande mudança para o tratamento do câncer, diz o CEO da Exscientia, Andrew Hopkins: “A tecnologia que temos para testar medicamentos na clínica realmente se traduz em pacientes reais”.
Selecionar o medicamento certo é apenas metade do problema que a Exscientia quer resolver. A empresa está empenhada em revisar todo o pipeline de desenvolvimento de medicamentos. Além de emparelhar pacientes com medicamentos existentes, a Exscientia está usando o aprendizado de máquina para projetar novos. Isso, por sua vez, pode render ainda mais opções para filtrar ao procurar uma correspondência.
As primeiras drogas projetadas com a ajuda da IA estão agora em testes clínicos, os testes rigorosos feitos em voluntários humanos para ver se um tratamento é seguro – e realmente funciona – antes que os reguladores os liberem para uso generalizado. Desde 2021, dois medicamentos desenvolvidos pela Exscientia (ou co-desenvolvidos com outras empresas farmacêuticas) iniciaram o processo. A empresa está a caminho de apresentar mais dois.
“Se estivéssemos usando uma abordagem tradicional, não poderíamos ter escalado tão rápido”, diz Hopkins.
A Exscientia não está sozinha. Atualmente, existem centenas de startups explorando o uso de aprendizado de máquina na indústria farmacêutica, diz Nathan Benaich, da Air Street Capital, uma empresa de capital de risco que investe em empresas de biotecnologia e ciências biológicas: “Os primeiros sinais foram empolgantes o suficiente para atrair muito dinheiro”.
Hoje, em média, são necessários mais de 10 anos e bilhões de dólares para desenvolver um novo medicamento. A visão é usar a IA para tornar a descoberta de medicamentos mais rápida e barata. Ao prever como drogas em potencial podem se comportar no corpo e descartar compostos sem saída antes que eles saiam do computador, os modelos de aprendizado de máquina podem reduzir a necessidade de trabalhos de laboratório meticulosos.
E sempre há necessidade de novos medicamentos, diz Adityo Prakash, CEO da empresa farmacêutica Verseon, com sede na Califórnia: “Ainda há muitas doenças que não podemos tratar ou só podemos tratar com listas de efeitos colaterais de cinco quilômetros de extensão. .”
Agora, novos laboratórios estão sendo construídos em todo o mundo. No ano passado, a Exscientia abriu um novo centro de pesquisa em Viena; em fevereiro, a Insilico Medicine, uma empresa de descoberta de medicamentos com sede em Hong Kong, abriu um grande novo laboratório em Abu Dhabi. Ao todo, cerca de duas dúzias de medicamentos (e contando) que foram desenvolvidos com a ajuda da IA estão agora ou entrando em ensaios clínicos.
“Se alguém lhe disser que pode prever perfeitamente qual molécula de droga pode passar pelo intestino … provavelmente também tem terras para vender a você em Marte.”
Adityo Prakash, CEO da Verseon
Estamos vendo esse aumento na atividade e no investimento porque o aumento da automação na indústria farmacêutica começou a produzir dados químicos e biológicos suficientes para treinar bons modelos de aprendizado de máquina, explica Sean McClain, fundador e CEO da Absci, uma empresa com sede em Vancouver, Washington, que usa IA para pesquisar bilhões de projetos de medicamentos em potencial. “Agora é a hora”, diz McClain. “Vamos ver uma enorme transformação nesta indústria nos próximos cinco anos.”
No entanto, ainda é cedo para a descoberta de drogas de IA. Há muitas empresas de IA fazendo alegações que não podem sustentar, diz Prakash: “Se alguém lhe disser que pode prever perfeitamente qual molécula de medicamento pode passar pelo intestino ou não ser quebrada pelo fígado, coisas assim, eles provavelmente também tem terras para vender a você em Marte".
E a tecnologia não é uma panacéia: experimentos em células e tecidos em laboratório e testes em humanos – as partes mais lentas e caras do processo de desenvolvimento – não podem ser totalmente eliminadas. “Está nos poupando muito tempo. Já está fazendo muitas das etapas que costumávamos fazer manualmente”, diz Luisa Salter-Cid, diretora científica da Pioneering Medicines, parte da incubadora Flagship Pioneering em Cambridge, Massachusetts. “Mas a validação final precisa ser feita no laboratório.” Ainda assim, a IA já está mudando a forma como as drogas são produzidas. Pode levar alguns anos até que os primeiros medicamentos projetados com a ajuda da IA cheguem ao mercado, mas a tecnologia está pronta para sacudir a indústria farmacêutica, desde os estágios iniciais de design de medicamentos até o processo de aprovação final.
As etapas básicas envolvidas no desenvolvimento de um novo medicamento do zero não mudaram muito. Primeiro, escolha um alvo no corpo com o qual a droga irá interagir, como uma proteína; em seguida, projete uma molécula que fará algo com esse alvo, como alterar seu funcionamento ou desligá-lo. Em seguida, faça essa molécula em laboratório e verifique se ela realmente faz o que foi projetada para fazer (e nada mais); e, finalmente, teste-o em humanos para ver se é seguro e eficaz.
Durante décadas, os químicos examinaram drogas candidatas colocando amostras do alvo desejado em vários pequenos compartimentos em um laboratório, adicionando moléculas diferentes e observando uma reação. Em seguida, eles repetem esse processo várias vezes, ajustando a estrutura das moléculas de drogas candidatas – trocando este átomo por outro – e assim por diante. A automação acelerou as coisas, mas o processo central de tentativa e erro é inevitável.
Mas tubos de ensaio não são corpos. Muitas moléculas de drogas que parecem fazer seu trabalho no laboratório acabam falhando quando são testadas em pessoas. “Todo o processo de descoberta de drogas é sobre o fracasso”, diz o biólogo Richard Law, diretor de negócios da Exscientia. “A razão pela qual o custo de criar um medicamento é tão alto é porque você precisa projetar e testar 20 medicamentos para fazer um funcionar.”
Essa nova geração de empresas de IA está se concentrando em três pontos principais de falha no pipeline de desenvolvimento de medicamentos: escolher o alvo certo no corpo, projetar a molécula certa para interagir com ela e determinar quais pacientes essa molécula provavelmente ajudará.
Técnicas computacionais como modelagem molecular vêm remodelando o pipeline de desenvolvimento de medicamentos há décadas. Mas mesmo as abordagens mais poderosas envolvem a construção de modelos à mão, um processo que é lento, difícil e sujeito a produzir simulações que divergem das condições do mundo real. Com o aprendizado de máquina, grandes quantidades de dados, incluindo dados moleculares e de drogas, podem ser aproveitadas para construir modelos complexos automaticamente. Isso torna muito mais fácil – e rápido – prever como as drogas podem se comportar no corpo, permitindo que muitos experimentos iniciais sejam realizados in silico. Os modelos de aprendizado de máquina também podem filtrar vastos e inexplorados conjuntos de moléculas de drogas em potencial de uma maneira que não era possível anteriormente. O resultado é que é o difícil, mas essencial.
Antes mesmo de simular o comportamento das drogas, muitas empresas estão aplicando aprendizado de máquina ao problema de identificar alvos. A Exscientia e outros usam o processamento de linguagem natural para extrair dados de vastos arquivos de relatórios científicos que remontam a décadas, incluindo centenas de milhares de sequências genéticas publicadas e milhões de artigos acadêmicos. As informações extraídas desses documentos são codificadas em gráficos de conhecimento – uma forma de organizar os dados que capturam links, incluindo relações causais como “A causa B”. Os modelos de aprendizado de máquina podem prever quais alvos podem ser os mais promissores para se concentrar na tentativa de tratar uma doença específica.
A aplicação do processamento de linguagem natural à mineração de dados não é nova, mas as empresas farmacêuticas, incluindo as maiores, agora estão tornando-o uma parte fundamental de seu processo, esperando que possa ajudá-los a encontrar conexões que os humanos podem ter perdido.
Jim Weatherall, vice-presidente de ciência de dados e IA da AstraZeneca, diz que fazer a IA rastrear muitos dados biomédicos ajudou ele e sua equipe a encontrar alguns alvos de drogas que, de outra forma, não teriam considerado. "Fez uma diferença real", diz ele. “Nenhum ser humano vai ler milhões de artigos de biologia.” Weatherall diz que a técnica revelou conexões entre coisas que podem parecer não relacionadas, como uma descoberta recente e um resultado esquecido de 10 anos atrás. “Nossos biólogos então analisam isso e veem se faz sentido”, diz Weatherall. Ainda é cedo para esta técnica de identificação de alvos, no entanto. Ele diz que levará “alguns anos” antes que qualquer medicamento da AstraZeneca resultante dele entre em ensaios clínicos.
Mas escolher um alvo é apenas o começo. O maior desafio é projetar uma molécula de medicamento que faça algo com ela – e é aí que a maior parte da inovação está acontecendo.
A interação entre as moléculas dentro de um corpo é muito complicada. Muitas drogas precisam passar por ambientes hostis, como o intestino, antes de poderem fazer seu trabalho. E tudo é regido por leis físicas e químicas que operam em escalas atômicas. O objetivo da maioria das abordagens baseadas em IA para o design de medicamentos é navegar pelas vastas possibilidades e encontrar rapidamente novas moléculas que preenchem o maior número possível de caixas.
A Generate Biomedicines, uma startup com sede em Cambridge, Massachusetts, e apoiada pela Flagship Pioneering, pretende fazer isso usando o mesmo tipo de IA generativa por trás do software de conversão de texto em imagem como o DALL-E 2. Em vez de manipular pixels, o software da Generate funciona com fios aleatórios de aminoácidos e encontra maneiras de torcê-los em estruturas de proteínas com propriedades específicas. Uma vez que as funções de uma proteína são ditadas por seu dobramento 3D, isso, na verdade, torna possível ordenar uma proteína capaz de realizar um determinado trabalho. (Outros grupos, incluindo o laboratório de David Baker na Universidade de Washington, estão desenvolvendo tecnologia semelhante.)
“Os pacientes podem ter essa experiência terrível de entrar e sair do hospital, às vezes por anos, recebendo medicamentos que não funcionam.”
Richard Law, diretor de negócios da Exscientia
A Absci também está tentando criar novos medicamentos à base de proteínas usando aprendizado de máquina, mas por meio de uma abordagem diferente. A empresa pega os anticorpos existentes – proteínas que o sistema imunológico usa para remover bactérias, vírus e outros agressores indesejados – e usa modelos treinados em dados de experimentos de laboratório para criar muitos novos designs para as partes desses anticorpos que se fixam em corpos estranhos. matéria. A ideia é redesenhar os anticorpos existentes para torná-los melhores na ligação aos alvos. Depois de fazer ajustes na simulação, os pesquisadores sintetizam e testam os designs que funcionam melhor.
Em janeiro, a Absci, que tem parcerias com grandes empresas farmacêuticas como a Merck, anunciou que havia usado sua abordagem para redesenhar vários anticorpos existentes, incluindo um que tem como alvo a proteína spike do SARS-CoV-2, o vírus que causa a covid-19, e outro que bloqueia um tipo de proteína que ajuda as células cancerígenas a crescer.
A Apriori Bio, outra startup Flagship Pioneering com sede em Cambridge, também está de olho no covid, esperando em particular desenvolver vacinas capazes de proteger as pessoas de uma ampla gama de variantes virais. A empresa constrói milhões de variantes em laboratório e testa como os anticorpos de combate ao covid se agarram a elas. Em seguida, ele usa aprendizado de máquina para prever como os melhores anticorpos se sairiam contra 100 bilhões de bilhões (10 20 ) de variantes. O objetivo é pegar os anticorpos mais promissores – aqueles que parecem capazes de assumir uma grande variedade de variantes ou podem combater variantes específicas preocupantes – e usá-las para projetar vacinas à prova de variantes.
“Simplesmente não é viável fazer isso experimentalmente”, diz Lovisa Afzelius, sócia da Flagship Pioneering e CEO da Apriori Bio. “Não há como o cérebro humano colocar todos esses pedaços no lugar e descobrir todo o sistema.”
Para Prakash, é aí que reside o verdadeiro potencial da IA: abrir um enorme conjunto inexplorado de estruturas biológicas e químicas que podem se tornar os ingredientes de drogas futuras. Depois de eliminar moléculas muito semelhantes, diz Prakash, todas as grandes empresas farmacêuticas juntas – Merck, Novartis, AstraZeneca e assim por diante – têm uma lista de ingredientes de no máximo 10 milhões de moléculas para construir medicamentos, alguns proprietários e outros comumente conhecidos. “É isso que estamos testando em todo o planeta – o produto total dos últimos cem anos de trabalho de muitos químicos”, diz ele.
E, no entanto, diz ele, o número de possíveis moléculas que podem produzir drogas, de acordo com as regras da química orgânica, é 10 33 (outras estimativas colocam o número de moléculas semelhantes a drogas ainda mais alto, na ordem de 10 60 ). “Compare esse número com 10 milhões e você verá que nem mesmo estamos pescando em uma poça perto do oceano”, diz Prakash. “Estamos pescando em uma gota.”
Como outras, a empresa de Prakash, Verseon, está usando técnicas computacionais novas e antigas para pesquisar esse oceano, gerando milhões de moléculas possíveis e testando suas propriedades. Verseon trata a interação entre drogas e proteínas no corpo como um problema de física, simulando o empurrão e a tração entre os átomos que influenciam como as moléculas se encaixam. Essas simulações moleculares não são novas, mas Verseon usa IA para modelar com mais precisão como as moléculas interagem. Até agora, a empresa produziu 16 medicamentos candidatos para uma variedade de doenças, incluindo doenças cardiovasculares, doenças infecciosas e câncer. Um desses medicamentos está em testes clínicos, e os testes para vários outros devem começar em breve.
Crucialmente, a simulação permite que os pesquisadores passem por muita confusão que geralmente caracteriza o processo de design de medicamentos. As empresas tradicionalmente criam lotes de moléculas que esperam ter certas propriedades e depois testam cada uma delas. Com o aprendizado de máquina, eles podem começar com uma lista de desejos de características básicas – codificadas matematicamente – e produzir projetos para moléculas que tenham essas propriedades com o apertar de um botão. Isso vira a fase inicial de desenvolvimento de cabeça para baixo, diz Salter-Cid: “Não é algo que costumávamos fazer no começo”. Uma empresa normalmente pode fabricar de 2.500 a 5.000 compostos em cinco anos ao desenvolver um novo medicamento. A Exscientia produziu 136 para um de seus novos medicamentos contra o câncer, em apenas um ano.
“Trata-se de acelerar os ciclos de exploração”, diz Weatherall. “Estamos chegando ao estágio agora em que podemos tomar mais e mais decisões sem realmente ter que fazer uma molécula de verdade.”
Independentemente de como são produzidos, os medicamentos ainda precisam ser testados em humanos. Essas fases finais de desenvolvimento de medicamentos, que envolvem o recrutamento de um grande número de voluntários, são difíceis de executar e geralmente levam muito tempo – cerca de 10 anos em média e às vezes até 20. Muitos medicamentos levam anos para chegar a esse estágio e ainda falham.
A IA não será capaz de acelerar o processo de ensaio clínico, mas pode ajudar as empresas farmacêuticas a aumentar as probabilidades a seu favor, reduzindo o tempo e o custo envolvidos na busca de novos candidatos a medicamentos. Menos tempo gasto testando moléculas de drogas sem saída no laboratório deve significar que candidatos promissores chegarão aos ensaios clínicos mais rapidamente. E com menos dinheiro em jogo, as empresas podem não sentir tanta pressão para continuar com um medicamento que não apresenta um desempenho particularmente bom.
Uma melhor segmentação dos pacientes também pode ajudar a melhorar o processo. A maioria dos ensaios clínicos mede o efeito médio de um medicamento, contabilizando para quantas pessoas funcionou e para quantas não funcionou. Se um número suficiente de pessoas no estudo observar uma melhora em sua condição, o medicamento será considerado bem-sucedido. Se a droga não for eficaz para uma porcentagem grande o suficiente, então é um fracasso. Mas isso pode significar que pequenos grupos de pessoas para quem um medicamento funcionou são negligenciados.
“É uma maneira muito grosseira de fazer isso”, diz Weatherall. “O que realmente gostaríamos de fazer é encontrar o subconjunto de pacientes que obteriam o maior benefício de um medicamento”.
É aqui que entra a tecnologia matchmaking da Exscientia. “Se pudermos selecionar os pacientes certos, isso muda fundamentalmente o modelo econômico da indústria farmacêutica”, diz Hopkins.
Tudo isso também melhorará drasticamente a vida de pacientes, como Paul, que não respondem aos medicamentos mais comuns. “Os pacientes podem ter essa terrível experiência de entrar e sair do hospital, às vezes por anos, obtendo medicamentos que não funcionam, até que não haja mais medicamentos ou eles finalmente cheguem ao que funciona para eles”, diz Law .
Depois que a Exscientia encontrou uma droga que funcionou para Paul, a empresa seguiu com um estudo científico. Ele pegou amostras de tecido de dezenas de pacientes com câncer que haviam passado por pelo menos dois ciclos de quimioterapia malsucedidos e avaliou os efeitos de 139 drogas existentes em suas células. A Exscientia conseguiu identificar uma droga que funcionou para mais da metade deles.
A empresa agora quer usar essa tecnologia para moldar sua abordagem ao desenvolvimento de medicamentos, incorporando dados do paciente nos estágios iniciais do processo para treinar uma IA ainda melhor. “Em vez de começar com um modelo de doença, podemos começar com o tecido de um paciente”, diz Hopkins. “O paciente é o melhor modelo.”
Por enquanto, o primeiro lote de medicamentos projetados por IA ainda está passando pelo teste clínico. Pode levar meses, ou até anos, até que os primeiros passem e cheguem ao mercado. Alguns podem não conseguir.
Mas mesmo que esse grupo inicial falhe, haverá outro. O design de medicamentos mudou para sempre. “Esses são apenas os primeiros medicamentos que essas empresas estão experimentando”, diz Benaich. “Suas melhores drogas podem ser as que vêm depois.”
Fonte:https://www.technologyreview.com/2023/02/15/1067904/ai-automation-drug-development/
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