IE, 26/01/2023
O CRISPR pode estar em uma disputa graças a esta nova técnica de edição de genes de dedo de zinco, mais rápida, segura e movida a IA.
Um novo estudo desenvolveu o que os pesquisadores chamam de “as primeiras” proteínas simples e modificáveis. Chamadas de "dedos de zinco", essas proteínas especiais foram desenvolvidas parcialmente por meio de inteligência artificial.
Cientistas da Universidade de Toronto e da NYU Grossman School of Medicine criaram o método, que deve acelerar o desenvolvimento de terapias genéticas. Isso pode mudar o jogo de como os médicos tratam os erros de DNA que acontecem ao longo do tempo. Isso ocorre em parte porque nossos genes mudam naturalmente à medida que envelhecemos, o que torna inevitável que erros aconteçam. Ou, claro, de distúrbios genéticos herdados no nascimento.
Erros na sequência de letras do DNA que codificam as instruções para cada célula humana levam a doenças como fibrose cística, doença de Tay-Sachs e anemia falciforme. Com a ajuda de técnicas de edição de genes que reorganizam essas letras, os cientistas às vezes podem corrigir esses erros.
Outras desordens são causadas por problemas com a forma como a maquinaria celular lê o DNA, em vez de uma falha na própria codificação (chamada epigenética). Um gene, que diz à célula como produzir uma proteína específica, muitas vezes trabalha com outras moléculas chamadas fatores de transcrição para dizer à célula quanto dessa proteína produzir.
Genes hiperativos ou hipoativos desempenham um papel em doenças neurológicas, diabetes e câncer quando esse processo dá errado. Como resultado, os cientistas têm procurado maneiras de fazer com que a atividade epigenética volte ao normal.
A edição com dedo de zinco é um método que pode alterar e regular os genes. Os dedos de zinco são um dos tipos mais comuns de estruturas de proteínas no corpo. Eles podem orientar o reparo do DNA pegando enzimas que parecem tesouras e dizendo a eles para cortar as partes erradas do código.
Caso você não saiba, um dedo de zinco é um pequeno "motor" estrutural de proteína caracterizado pela coordenação de um ou mais íons de zinco por um grupo de resíduos de aminoácidos. Os dedos de zinco são geralmente constituídos por várias folhas beta e hélices alfa, e os resíduos de cisteína e histidina mantêm os íons de zinco juntos.
Eles são encontrados em várias proteínas, incluindo fatores de transcrição, proteínas de ligação ao DNA e enzimas. Eles são essenciais para muitos processos biológicos, como reparar o DNA, controlar o funcionamento dos genes e interagir com outras proteínas.
Os dedos de zinco podem se ligar a fatores de transcrição e atraí-los para uma região do gene que precisa ser regulada. Os engenheiros genéticos podem ajustar a atividade de qualquer gene alterando essas instruções. O fato de ser difícil fazer dedos de zinco artificiais que possam fazer um trabalho específico é uma desvantagem, no entanto.
Os pesquisadores teriam que ser capazes de descobrir, dentre um grande número de combinações possíveis, como cada dedo de zinco interage com seu vizinho para fazer cada mudança genética desejada. Isso ocorre porque essas proteínas se conectam ao DNA de maneiras complexas, então eles teriam que descobrir como cada dedo de zinco interage com seu vizinho.
A IA foi empregada para ajudar a resolver esse problema incrivelmente complexo
O ZFDesign, uma nova tecnologia criada pelos autores do estudo, contorna esse problema modelando e projetando essas interações usando inteligência artificial (IA). A tela de mais de 50 bilhões de potenciais interações de dedo de zinco-DNA nos laboratórios dos pesquisadores produziu os dados usados para construir o modelo.
“Nosso programa pode identificar o agrupamento correto de dedos de zinco para qualquer modificação, tornando esse tipo de edição de genes mais rápido do que nunca”, diz o principal autor do estudo, David Ichikawa, Ph.D., aluno de pós-graduação da NYU Langone Health.
Ichikawa diz que a edição de dedo de zinco pode ser uma alternativa mais segura ao CRISPR, uma tecnologia chave de edição de genes que pode ser usada para encontrar novas maneiras de matar células cancerígenas e produzir colheitas com mais [ou menos] nutrientes. Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeat, ou CRISPR, usa proteínas de bactérias para interagir com o código genético, enquanto os dedos de zinco são feitos apenas por humanos.
Essas proteínas "estranhas" podem ativar o sistema imunológico dos pacientes, o que pode fazer com que eles os ataquem como qualquer outra infecção e cause inflamação prejudicial.
Os autores acham que as ferramentas de dedos de zinco podem ser mais benéficas para a terapia genética do que o CRISPR porque são menores e representam menos risco para o sistema imunológico. Isso ocorre porque há mais maneiras de levar as ferramentas às células adequadas de um paciente.
“Ao acelerar o design do dedo de zinco juntamente com seu tamanho menor, nosso sistema abre caminho para o uso dessas proteínas para controlar vários genes [simultaneamente]”, diz o autor sênior do estudo Marcus Noyes, Ph.D., professor assistente do Departamento de Bioquímica e Farmacologia Molecular na NYU Langone.
“No futuro, essa abordagem pode ajudar a corrigir [ou causar] doenças [com] múltiplas causas genéticas, como doenças cardíacas, obesidade e muitos casos de autismo”, acrescentou.
Noyes e sua equipe usaram um dedo de zinco feito especialmente para mexer com a sequência de codificação de um gene nas células humanas. Isso foi feito para testar o código de design de IA do computador. Além disso, eles fizeram vários dedos de zinco que mudaram a maneira como os fatores de transcrição se ligavam a uma sequência de genes alvo e como esse gene era expresso.
Isso provou que eles poderiam aplicar sua tecnologia para alterar a epigenética.
Os dedos de zinco são interessantes, mas Noyes diz que podem ser difíceis de lidar. Como algumas combinações não são necessariamente exclusivas de um único gene, elas podem alterar as sequências de DNA que não são o alvo. Isso pode causar alterações não intencionais no código genético.
Noyes diz que, por causa disso, o algoritmo de IA da equipe será aprimorado para criar grupos mais precisos de dedos de zinco que acionam apenas a mudança necessária.
Você pode ler o estudo por si mesmo na revista Nature Biotechnology.
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Fonte:https://interestingengineering.com/science/ai-dna-editing-zinc-fingers
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