NA, 23/10/2022
Por Rich Haridy
Pesquisas sobre usos clínicos de psicodélicos proliferaram nos últimos anos, mas apesar do fluxo constante de notícias sobre o "renascimento psicodélico", a grande maioria dos estudos permanece em estágios iniciais e preliminares. Além de uma modalidade notável (psicoterapia assistida por MDMA para transtorno de estresse pós-traumático), nenhum ensaio clínico psicodélico progrediu além da Fase 2.
Um anúncio recente da Compass Pathways deve mudar isso, com o primeiro teste humano de Fase 3 do mundo para terapia diurna com psilocibina com apoio psicológico previsto para começar até o final de 2022. aprovação até o final de 2025.
O histórico teste da Fase 3 segue o anúncio da empresa dos resultados bem-sucedidos da Fase 2B no final do ano passado. Esses resultados abrangeram 233 pacientes com depressão resistente ao tratamento divididos aleatoriamente em três braços de dosagem: 25 mg, 10 mg e 1 mg. Ao longo das 12 semanas de acompanhamento, o Compass relatou melhorias estatisticamente significativas nas medidas em uma escala de depressão após uma dose única de 25 mg de psilocibina, em comparação com os dois grupos de doses mais baixas.
Os dados da Fase 2B, que ainda não foram publicados formalmente em um periódico revisado por pares, não foram totalmente positivos com cinco pacientes (6,3%) no grupo de 25 mg e seis pacientes (8%) no grupo de 10 mg experimentando eventos adversos graves durante o período de acompanhamento. Esses eventos adversos incluíram ideação suicida e comportamento suicida, no entanto, em uma declaração na época, a Compass indicou que não está claro se as reações adversas estavam relacionadas ao tratamento com psilocibina.
"… dos 12 pacientes que sofreram eventos adversos graves, apenas 1 deles ocorreu dentro de 24 horas após a dosagem. Os outros 11 experimentaram até 62 dias depois. Portanto, não está claro que haja uma ligação direta com a administração do medicamento”, afirmou o Compass ao New Atlas no final de 2021.
Após discussões com a Food and Drug Administration (FDA) dos EUA sobre esses resultados da Fase 2B, a Compass agora revelou seu programa de Fase 3, que abrange três partes: dois ensaios clínicos e um acompanhamento de longo prazo.
O primeiro estudo de Fase 3 foi apelidado de Pivotal 1 e inscreverá 378 participantes para comparar uma dose única de 25 mg de psilocibina com placebo. A escolha de usar um controle placebo se diferencia do desenho da Fase 2B que avaliou três doses diferentes.
Alguns pesquisadores clínicos psicodélicos sugeriram recentemente que a natureza de uma experiência psicodélica é tão poderosamente óbvia que é impossível cegar efetivamente um teste com um placebo regular. O argumento sugere que, como cada participante saberá imediatamente se recebeu um psicodélico ou placebo, os resultados finais podem ser inflados pelos efeitos da expectativa.
Não apenas aqueles no grupo psicodélico poderiam relatar maiores melhorias sabendo que receberam a droga ativa, mas aqueles no grupo placebo poderiam relatar maior decepção. E essa discordância pode levar a grandes diferenças entre os grupos placebo e psilocibina.
Guy Goodwin, diretor médico da Compass Pathways, disse que a escolha de um controle placebo no Pivotal 1 foi projetada para ajudar a elucidar claramente o perfil de segurança da psilocibina.
“Estamos usando um placebo em nosso programa de fase 3, porque é necessário entender o verdadeiro perfil de segurança da terapia com psilocibina COMP360 em nossa dose preferida de 25 mg”, explicou Goodwin em comunicado ao New Atlas. "A experiência psicodélica necessariamente leva a alguma revelação, qualquer que seja o comparador. Uma vez que reflete o mecanismo de ação da droga, é importante que também confirmemos os efeitos de resposta à dose observados em nosso estudo de fase 2b".
A segunda parte do programa da Fase 3 foi apelidada de Pivotal 2 e replica mais diretamente o design de três camadas (25mg/10mg/1mg) do estudo 2B. Mas, neste caso, o objetivo é explorar a eficácia de uma segunda dose de psilocibina administrada três semanas após a primeira dose. A Pivotal 2 procurará inscrever 568 participantes.
Ensaios iniciais menores analisando o efeito da psilocibina na depressão descobriram que duas doses de 25 mg são seguras e eficazes. De acordo com Goodwin, uma das principais razões para o design de duas doses do Pivotal 2 é explorar se duas doses de 10 mg são eficazes na redução dos sintomas de depressão, considerando que os benefícios transitórios foram detectados algumas semanas após a dose psicodélica menor.
"Descobrimos que a dose de 10 mg produziu efeitos intermediários entre a dose de 25 mg e 1 mg na fase 2b (em um nível encontrado com alguns antidepressivos existentes)", explicou Goodwin. "Ainda não sabemos quais serão os efeitos de duas doses de 10 mg, e vamos analisar isso como parte de nossa fase 3. Aumentaria as opções do paciente se duas doses de 10 mg provassem dar bons resultados."
Ambos os ensaios Pivotal se concentrarão apenas em pacientes com depressão resistente ao tratamento. Portanto, embora existam outros ensaios de Fase 2 com psilocibina em andamento explorando o tratamento para pacientes com transtorno depressivo maior, esta Fase 3 tem como alvo apenas os pacientes com depressão grave que não responderam a antidepressivos ou psicoterapia.
Tal como acontece com a maioria das pesquisas clínicas psicodélicas, este estudo seguirá um protocolo de psicoterapia pré e pós-drogas. No entanto, a parte da terapia do protocolo do Compass é razoavelmente reduzida em comparação com alguns outros ensaios de terapia assistida por psicodélicos que empregam supervisão terapêutica mais abrangente.
"O apoio psicológico consiste em preparação, que consistirá em três sessões, supervisão no dia da administração do medicamento por 6 a 8 horas e duas sessões de integração", segundo Goodwin. "A preparação inclui tempo para explicação do propósito e desenho do estudo."
Além da parte de acompanhamento de longo prazo do programa, ambas as partes do estudo de Fase 3 terão um desfecho primário de redução da depressão, conforme medido pela Escala de Avaliação de Depressão de Montgomery-Åsberg (MADRS), seis semanas após o primeiro dose de droga.
Curiosamente, Goodwin sugere que as respostas do paciente para doses de 25 mg de psilocibina devem ser reproduzíveis no caso de recaída da depressão, apesar de não haver evidência clínica real para apoiar isso. Embora a eficácia a longo prazo desse tipo de tratamento de psicoterapia assistida por psicodélicos não tenha sido completamente estabelecida, Goodwin prevê que alguns pacientes podem precisar de duas a três doses de psilocibina por ano para manter a eficácia do tratamento.
A Compass espera que a primeira onda de dados do Pivotal 1 chegue no final de 2024. E os movimentos para solicitar a aprovação do mercado à FDA podem ocorrer já no ano seguinte (2025). Portanto, se for bem-sucedido, essa pode ser a evidência clínica que leva a psilocibina a se tornar um medicamento autorizado pela FDA dentro de três a quatro anos.
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